Porfirija - dedna in prirojena bolezen ploda in novorojenčka

Presnovne motnje pigmenti Gema
V tem poglavju so prikazani podatki o zlorabi presnovi železa in hem pigmentov. Kršitve melanina in presnove bilirubina so obravnavane v drugih poglavjih in oddelkih.
porfirija
Za to skupino sindromov označen z biokemijskimi spremembami pirolnih presnove, klinično so prikazani photodermatitis, funkcionalnih motenj internih organov in živčnim in duševnih anomalij. Incidenca je 1: 30.000 v populaciji. Porfirija so razvrščene v skladu s sistemi in organov, v katerih je lokaliziran presnovna motnja: izolirani z eritropoetinom, in jetrne oblike.
Akutna jetrna porfirija nntermittiruyuschaya porfirija (švedski genski porfirija) Raznobojan porfirija (South African Genetic porfirija) Dedni koproporfirije kožna porfirija (tardivna kožna porfirija)
dedna
Pridobljene (vendar možno genska odpornost povezana z alkoholizma, itd).
Strupene (geksahlorobenzenindutsirovannaya)
Eritropoietske porfirija protoporfirija
Prirojena eritropoietske porfirija
V večini primerov porfirijo se deduje prevladujoči način. Treba je preučiti vse družinske člane in skrbno spremljati bolnike v svojih najstniških letih, da prepoznajo primere seveda latentne bolezni tako pogosto smrt nastopi v pozni adolescenci in zgodnji odrasli dobi. Ta rezultat povezan s prezgodnjo diagnozo, ki ima za posledico nepravilno zdravljenje pacienta. Je treba opredeliti kot porfirine v urinu in v blatu vseh članov, ki imajo pol-svetlobo je treba določiti protoporfirin v eritrocitih. V zgodnje odkrivanje bolezni, ustrezno odstop tekočine in dieto terapije, zavrnitev sprejem kontraindicirana prognozo drog v smislu lajšanje simptomov in preživetja v času akutnih napadov ugodne. Diagnoza temelji na določitvi encimov v krvi, bele krvne celice ali koža je možno v večini primerov dednih oblik porfirijo.
Komunikacija z heme biosintezne nenormalno obliko bolezni. Heme je prosthetic skupina hemoglobina, mioglobina, katalaze, peroksidaze in citokroma, vključno z P450. Sinteza nadzora hem ureja vrsto negativnih povratnih informacij. To sintetiziramo s potjo (sl. 7-34), ki je skupen vsem mlekopitayuschih- celic z vsako celico sintetizira svoj heme da se tvori njihova hemoprotein.

Sl. 7-34. Znotrajcelični organizacija biosinteze hem.
Začetne in končne faze sinteze hem pojavljajo v mitohondrijih. ALA se sprosti v citoplazmo. Metaboliti tvorjene v citoplazmi, najdemo v plazmi in urinu. AJIK-sintaza encim omejuje hitrost. Za tvorbo hem uporablja le v celoti povrniti vmesne menjalne porfirin izdelke urogen koproporfirinogen III in III (koprogen). Ti brezbarvni nestabilne izdelki ne fluorescirajo. Oksidacija stabilizira Porphyrin molekule in zagotavljanje njihove fluorescence. Del urogena koprogena in se ne uporablja za sintezo hem se oksidira na uro I in III, in scat I in III-to so oblike porfirine, ki so običajno odkrite v tkivih in izločkih. PBG in ALA sta tudi brezbarvna in flyuorestsiruyut- so označene z kemijskimi metodami. Svinec (Pb) zavira PBG sintazo in ferokelataza.

Začetna faza tvorbe 6-aminolevulinske kisline (ALA), posredovanega z ALA-sintaze (glej. Sl. 7-34). Ta inducirane mitohondrijske encim, in njegova hitrost dostopa določa skupno sintezni postopek.
Obstajajo štiri glavne vrste porfirina izomerov označene kot tipa I, in, III in IV. hemoproteins sesalcev vsebujejo le porfirin vrsto izomer III. Protoporfirina (PROTO) 9 je izomera tipa III. Neskončno znesek izomera tipa I sintetiziramo kot stranski produkt sinteze heme.
Temeljni genetski defekt dominantno podedovani oblike jetrnih povezane porfirija neyrovistseralnymi manifestacij je delni pomanjkljivosti (približno 50%) pod ostrim porfobilinogendezaminazy z intermitentno porfirijo (PIL) koproporfirinogenoksidazy ali dedna koproporfirija (NPC) in protoforfirogen z večbarvni porfirijo (RP). Te kršitve kažejo latentne v vseh primerih, vendar sami po sebi niso povezana z neyrovistseralnymi napadi. Tabela. 7-11 prikazuje vrste izločanja pirole pri poslabšanja in remisijo simptomov v različnih vrstah porfirijo. Skoraj 90% heterozigotov za pravice intelektualne lastnine, brez simptomov in se nikoli ne izloči v urinu večja količina ALA in porfobilinogen (PBG). Vendar pa so v nevarnosti, da kliničnih napadov, ki jih lahko sprožijo nekatera zdravila in druge dejavnike, ki lahko povzročijo tudi poslabšanje jetrne porfirijo. Tabela. 12/07 je delni seznam snovi, ki so sposobna povzročiti porfirijo. Klinične manifestacije istega tipa so povezane s povečano aktivnostjo jetrih AJIK-sintaze, ki jih lahko inducira v IPR, NSN in hormoni RP steroid, njihove specifične metaboliti, drog (zlasti potrebna za njihovo jetrne presnove citokroma P450 ubiranje), kot tudi neustrezno uporabo živila ogljikovih hidratov in beljakovin. V zvezi s presnovo endogenih steroidov je treba opozoriti, da se pri večini bolnikov s kliničnih manifestacij PIL določi 50% zmanjšanje jetrne 5-a-steroidreduktazy ki spodbuja kompenzacijski formaciji 5-p-steroidnih metabolitov. Mnogi od njih so bolj močni induktorji ALA-sintaze od njihove ustrezne 5-a-epimerov. Podobno so majhne steroidni motenj metabolizma v jetrih označene z dedno koproporfirije (NPC) in barvane porfirijo (AF). Glukoronsko konjugatov porfirinindutsiruyuschih drog in metaboliti Sr idnyh ne izzivati ​​AJIK-sintetazo, ki poudarja pomen ohranjanja normalno delovanje jeter. Hiper "Tensa in tahikardija, ko so neyrovistseralnyh napadi povezana s povečanimi stopnjami kateholaminov. Vloga spolnega hormona metabolitov kot močan induktor jeter porfirijo lahko pojasni, zakaj simptomi neyrovistseralnyh začenja obdobje po puberteti. Zmanjšana aktivnost jeter triptofanpirrolazu lahko gemzavisimogo encim igrajo pomembno vlogo pri napadih na razvoj neyrovistseralnyh.

Tabela 7-11. Klinični sindromi in vrsto izločanja pirolov z dednimi oblikami porfirijo

1. Pravzaprav bi ALA je prekurzor hema, vendar ne pirol, PBG-monopirrol, URO, kopre in slabosti - tetrapirole.
2. Vsebina protoporfirin (PROTO) v eritrocitih znatno povečala.
3. V vsaki skupini, primeri bolezni so redke pred puberteto.
4. Povečanje vrednosti uro v blatu v vsaki skupini.
5. AJIK- b-ALA, PBG - porfobilinogen.
6. URO - uroporphyrin.
7. Kopra - coproporphyrin.

Tabela 7-12. Seznam nekaterih snovi, ki se uporabljajo za povzročanje kemično porfirijo jeter pri živalih

Bolj popoln seznam nevarna, potencialno nevaren, in verjetno najvarnejši varnih zdravil za bolnike s pravicami intelektualne lastnine, CNR in RP dano v Kappas A., Sassa S., Anderson K E. porphyrias. - V: metabolični Podlage za podedovane bolezni / eds. J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden, D. S. Fredrickson, 5-izd. - New York: McGraw-Hill, 1983, str. 1344.

Obstajata dve vrsti eritropoetskimi porfirijo. Osnovna genetska napaka v prirojenih eritropoetskimi porfirijo (VEP) je delnem izpadu uroporfirinogen III-kosintetazy ki vodi do prekomerne tvorbe uroporphyrin I (URO I) (glej. Sl. 7-34). Atipični primeri je VEP trenutno priznana. URO sem kopiči v jedrih eritroblastov pomanjkljivo difundira v krvni obtok, je deponirana v različnih tkivih, vključno tkivih zob in kosti, in se izloča v urin v obliki zmesi URO I in coproporphyrin (CDIS) I z razširjenosti uro I.
Protoporfirija označen s prebitkom prostega protoporfirina 9 (nasprotni) v retikulocitov kostnega mozga in eritrocitih periferne krvi, če je njegova razpolovna doba majhne in se lahko razprši v plazmi, kože in jeter. Pri pomanjkanju železa in svinca zastrupitev, v kateri je občutljiv na svetlobo ni določeno v eritrocitih močno prisoten metalloporphyrin, tsinkprotoporfirin primerjavi s prostim PROTO 9. ferokelataza aktivnost zmanjšana za protoporfirina v kostnem mozgu celicah eritron, in po možnosti v jetrih. To vodi do znatnega kopičenja do 9, in rdečih krvnih celic periferne krvi in ​​jeter. Opomba medsebojno spenjanje med kalorij in izločanje proto, ki je podoben učinku glukoze opazili pri jetrni porfirijo (cm. Spodaj).
Urinska izločanje PBG in AJ1K. običajno ne presega 3 mg / dan. Rezultati kvalitativnega testa za identifikacijo Tesha PBG (cm. Spodaj) postala pozitivna le v patološko njegove količine. Porfirinov so običajno odkrijejo v izločkih na zelo majhno količino: število kopre z blatom in PROTO ne sme preseči 100 ug / g suhe snovi blato na dan, kopre v urinu - v količini 2,2 mg / kg na dan. -Infektsii in pospešeno eritropoezo vodi do 2-3-kratno povečanje v urinu kopre, hepatitis (nalezljiva ali strupene) - V 10-40-kratno povečanje v količini v urinu, in vodi zastrupitev - a 10-40-krat višje stopnje tako AJ1K in kopra v urinu. Porfirija lahko sledi povečanju 1000-kratno pri izločanju pirole. Ko je število pridobljenih porfirija kopre vedno presega število URO v urinu in pri dedni višini oblike uro v urinu običajno presega znesek kopra, če je prisotna oba. Povečanje količine fekalnih porfirine skoraj vedno kaže dedno obliko porfirijo.
Razmerje presnovnih motenj z klinične manifestacije. Fotosenzibilizirni učinek porfirinov. Nekateri kožnih manifestacij kot v eritropoetinom, in ko nekatere vrste jeter porfirijo, povezane z URO fotosensibilizacijo učinkom. Eritem, otekanje in pojavijo vezikli kože odprtih območjih, ko na bolnikih z uroporfirinemiey akta istočasno ultravijolično (400 nm) in dvobarvni infrardeči (2600 nm) svetlobe.
Protoporfirija, seveda, to je edinstvena bolezen vseh občutljivemu dermatitisa je, v katerem se lahko zelo kratka izpostavljenost soncu hitro povzročijo bolečine, pekoč občutek na koži izpostavljeni sevanju. Ponavljajoča izpostavljenost ultravijoličnim območju, ki je najbliže povzroči razvoj svetlobe in urtikarijo. kronični ekcematoznih lezije. Vse hem predhodniki so (gl. Sl. 7-34) so ​​bili s tako zdravih in bolnih porfirijo vbrizga nobenih stranskih učinkov, razen za svetlobo.
Strupenih in eksperimentalni porfirija jeter. Nekatera zdravila in kemikalije za indukcijo jetrne porfirijo (cm. [Tabela. 7-12), R450 škoda povzročena hemoprotein s kratko biološko razpolovno dobo in hitrostjo konverzije. Fenobarbital, na primer, povečuje potrebo, v P450, na drugi strani, allilizopropilatsetamid povečuje njeno uničenje. Ti podatki kažejo, da je (IPR Club, RP) je pri bolnikih z dednimi oblikami jeter porfirijo nemogoče prilagoditi presnovo R450` pc učinke zdravil, insekticidov in drugih kemikalij, kot tudi prehranske in hormonske snovi.

Diagnoza in zdravljenje porfirijo.

Sl. 7-35. Akutni napad porfirijo - relativna pogostost simptomov

Klinične manifestacije. Kljub temu, da se celotna porfirijo genetsko pogojene in osnovna presnovna motnja je prisoten ob rojstvu, ko je na jetrih oblike kliniki pred puberteta redko vidimo. Obstajajo tri skupine kliničnih manifestacij: kožo, visceralno in nevropsihiatričnimi. Začetek nepričakovano, vendar Začeli se bolezen pojavlja v valovih ves preostali dobi pacienta. Glavni klinični sindromi in vrste pirola izločanja na porfirijo so povzeti v tabeli. 7-12.
Akutno poslabšanje kožne manifestacije, ki se pojavljajo, je posledica izpostavljenosti sončni svetlobi. Simptomatike notranjih organov in živčnega sistema, ki skoraj vedno pojavljajo ob istem času, se lahko sprožijo okužbe, menstruacija, nosečnost, alkohol, barbiturati in drugimi sredstvi (glej. Tabelo. 7-13). Kožne spremembe lahko zavajajoče za bolnika in biti estetsko, ampak smrtno nevarne predstavljajo spremembe v notranjih organov in živčnega sistema. Relativna incidenca različnih kliničnih manifestacij akutnih napadov bolezni se odraža na sl. 7-36- 7-35 in ni pathognomonic simptomi. Zgodnja diagnoza bolezni je odvisna od zaporedja kliničnih manifestacij, njihovih koristi in izginotja ter ob zaznavi izvedeni presežne količine pirola v izločkov.

Sl. 7-36. Akutni napad porfirijo - Relativna pogostost značilnih znakov in laboratorijskih podatkov

Količnih bolečine v trebuhu in različne nevropsihiatričnimi motnje so skupno pritožbo. Določitev encimov mora služiti za potrditev diagnoze.
Trebušne kolike, začetni simptom akutnega napada za večino bolnikov, najpogosteje lokalizirana v epigastriju ali desni črevničnega regiji, vendar pa se lahko nahaja na katerem koli delu trebuha ali medenični votlini. Intenzivnost bolečine znatno razlikuje z morebitno nihanja tečaja z nekaj dneh. Huda kolike lahko traja več ur, zaradi česar bolnika obrniti, Migoljiti, da sprejme nenaravno držo v postelji. Bruhanje in zaprtje kmalu razvije za vse napade, razen za zelo obrabljenih oblikah. Po pregledu trebuha in medenice votline kaže minimalne znake, ki niso v skladu sindrom bolečine. Kot pravilo, opomba difuzno povečana občutljivost v predelu trebuha, ki ni lokalizirana, redko pojavljajo trd in mišične krče. Pogoste levkocitoza, in povišana telesna temperatura. Akutna visceralna bolečina s porfirijo zahteva diferencialno diagnozo skoraj vseh oblik akutnega abdomna, različnih ginekoloških bolezni, povezanih z bolečino, kot tudi iz histerija. V odsotnosti drugih simptomov in objektiven predstavnik podatkov o navedeni bolezni, visok krvni tlak, tahikardija in prisiljeni razmišljati o porfirijo.
Bolečina, slabost, parestezije v mišice hrbta in okončin redko pojavljajo v odsotnosti bolečine v trebuhu. osebnostnih sprememb, ki se pojavljajo pri večini bolnikov z visceralno napadi so redko vodilni znakov bolezni. Bolnik se zdi, depresivni, nevrotični, histeričen, jokav ali "čudne" obnaša. Te funkcije harakterologicheskie izbrisanih med bolečino ojačanja. Z močnimi kolike pogoste motnje zavesti, halucinacije, zmedenost.
Po končani akutnega napada intermitentno porfirijo ali obarvan, spremljajo bolečine v trebuhu, bruhanje, tahikardija, zaprtje in hudih primerih hipertenzija, krvni tlak, pulz in telesno maso normaliziranega.
Urin je običajno brezbarvna sprva kljub prisotnosti v njem velike količine PBT, ki ima diagnostično vrednost. Z nadaljevanje in poslabša napad pri bolnikih, ki prejemajo barbiturati urin postane, kot pravilo, red, povečano anksioznost motorja pacientov in nevroloških motenj, le redko pojavlja na začetku bolezni, razvije kmalu. Oni nepredvidljivo, označen s kontaktnim motnje mišične moči in paraliza, znižanih kit refleksov ali pomanjkanje njim, kot tudi bolečine in povečano občutljivost prizadetih mišičnih skupin. Ti simptomi so povezani z goriščno demielinizacijo perifernih živcev. Obstaja nevarnost, da postanejo mišične paralize. Nepotrebna kirurški poseg v trebušne in medenične votline organov lahko povzroči hitro in katastrofalne paralizo in komo. Šibkost in paralizo lahko traja nekaj mesecev po izginotju drugih simptomov akutnega napada. Smrt, če pride, ponavadi povezana s kvadriparezom ali odpovedi dihal.
V hujših napadih porfirijo pride do globoke motnje tekočine in elektrolitov v telesu. Serum hipotonično, da zniža raven natrija in klora (glej. Sl. 7-36). Urin hypertonicity delno kot posledica prekomerne izločanje natrija, kar je posledica nezadostnega izločanja antidiure sko hormona. Resnost nevroloških motenj je lahko povezana z resnostjo hiponatriemijo. Gipokaltsi- lahko razvije Hypomagnesemia, in v ozadju tetanus ali brez nje.
Rdeča, bordo urina pri bolnikih s porfirijo, ki je povezano z odsotnostjo njene UB nanaša na konstantno ugotovitve v prirojene eritropoetina porfirijo, in pogosto pri bolnikih s kožnimi manifestacijami jeter porfirijo.
Porfirija kaže številne kožne lezije. Ko je izpostavljen sončni svetlobi nastanejo mehurčki bule edem. Fotosenzitivni lezije so nagnjeni k sekundarne infekcije in počasi regresijo, da se tvori hiperpigmentiranih brazgotine. Pri nekaterih bolnikih se lahko te spremembe pojavijo po manjše mehanske poškodbe in vpliv domačih virov ultravijoličnih žarkov. Te spremembe vključujejo obližev, papule, plošče ekcem in panjev.

Skoraj vsi bolniki s kožnimi oblikami porfirijo označena hipertrihoza in vijolične lise. Pojavljajo se nenadoma, in predvsem na izpostavljenih delih telesa.
Diferencialna diagnoza. Porfirijo je treba razlikovati od esencialne hipertenzije, hipertiroidizem, ginekološke bolezni, histerije, psihoze, vse kirurške bolezni trebušne votline, zastrupitve s svincem in dedne tirozinemije. Če to ni mogoče zanesljivo diagnosticiranje razjede bolezni, bolezni žolčnika ali slepiča preizkus Gesha je treba izvesti, da se določi RCT. Kožne porfirijo je treba upoštevati pri diferencialni diagnozi občutljivemu dermatitis.
Metode laboratorijsko diagnostiko. Za pojasnitev diagnoze zahteva študijo obeh urina in blata, in ko eritropoietske protoporfirija in krvi (gl. Tabelo. 12/07). Iztrebki bolnikov in njihovih svojcev preveri, način dedovanja in odkrivanje prikritih oblik bolezni. Če je mogoče, opredeliti encimi morajo imeti vse družinske člane. Če se jetrna porfirija izločanje tipa pirol spreminjajo glede na simptome notranjih organov. Izločanje Porfirin sme preseči hitrost 1000-krat ali več. Ko rdeča barva urina, s prisotnostjo v njej povzroča URO, morate to določiti razveseliti | YOU žolčnih antrotsianin (pesa), melanin, eozin, hemoglobina in mioglobina, kar ji daje tudi rdečo barvo.
Gesha test za odkrivanje PBG je enostavna, specifična in njeni rezultati so skoraj vedno pozitiven akutnih visceralno napadov. To se lahko izvede na postelji.
K 1 ml Gesha reagenta (2g p-dimetilaminobenzaldehid v 100 ml 6 N solyanoy kisline) smo dodali 1-2 kapljic sveže mochi- takojšnjo videz češnjevo rdeča barva zgornje plasti raztopine širi na celotno raztopino pod kratkem mešanju pri visoki koncentraciji spetsifichGno porfobilinogen (PBG) - lažno pozitivni rezultati v prisotnosti urobilinogen ne pride. Reagent Gesha staybilen za 9 mesecev.
Nove poenostavljene metode študija porfirine (zlasti VS) v krvi, pomaga pri kliničnih diagnostičnih protoporfirija in po možnosti druge vrste porfirijo, povezanih s svetlobno občutljivi dermatitis.
Zdravljenje. Kršitev vode in ravnovesja elektrolitov se običajno ne zazna, ko je bolezen napade pljuča, vendar je treba zagotoviti možnost in upoštevati pri levo
chenii bolnikov. Ko izražena poraba omejitev kršitve vode in natrija izida temeljito odškodnine lahko privede do izrazito izboljšanje. Treba je preučiti plinov v krvi. Pri bolnikih, ki so v stanju zatiranja paralizo dihanja lahko ogrozi prezračevanje dihal, ki zahteva srčno-pljučno vzdrževalno zdravljenje. Infuzijo hemina [hemina za injiciranje (Panhematin) izdelan v Abbott Laboratories] za ALA-sintetazo zatiranje vodi do izrazitega izboljšanja stanja in lahko bistveno akutni napad. To zdravilo je na voljo, je omejen in je običajno rezerviran za bolnike s hudimi napadi bolezni, je neučinkovita, če infuzijo glukoze.
Zaradi dejstva, da so številne kemikalije, ki lahko inducirajo porfirijo je treba zdravila treba izbrati z največjo pazljivostjo. Bolečina in vznemirjenje mogoče zaustaviti morfin in Kloralhidrat. V nekaterih primerih, učinkovitost kortizona in klorpromazin, čeprav je v nekaterih primerih so lahko neučinkovita, in včasih poslabša bolnikovo stanje. Treba je hitro obnoviti ustrezno ponudbo kalorij in izdelkov, ki vsebujejo dušik.
Uspešno dolgotrajno zdravljenje vključuje preprečevanje okužbe, bolnikove zavrnitve uporabe alkohola in drog, ki so navedene v tabeli. 7-13. Ustrezno proti količini beljakovin in kalorij prehrane bogate z ogljikovimi hidrati in z nizko vsebnostjo maščob ima pozitiven učinek. Mnogi bolniki se bojijo napade kolike in se držijo svojih prehranjevalnih navad. Včasih ženske napadi jasno povezano z menstrualnim tsiklom- so nekateri izmed njih, ki se uporablja za zdravljenje zavira ovulacijo droge, androgenov, in tudi zatekel k eoforektomii, skupaj z učinki. Peroralni kontraceptivi v minimalno efektivno dozo v nekaterih primerih imajo pozitiven učinek na akutno intermitentno porfirijo. So kontraindicirana, vendar, če ima nekdo družinski član ima simptome kože. Nov pristop k zdravljenju, ki obsega dajanje dolgodelujoči agonisti sproščajo luteinizirajoči hormon lahko koristno pri preprečevanju napadov ciklični ICD povezane z menstrualnim ciklom. Ko so trenutne latentnih ali očitno nekateri simptomi oblike bolnikih z jetrnim porfirijo spodbuja nositi posebna ( «Medic Alert») zapestnice, ki jih je mogoče razumeti, da bolnik potrebuje zdravniško pomoč, če je to potrebno. Spremembe v regresije kože, če pacient poskuša biti manj kot na soncu. V primeru nezadostnih teh ukrepov je prikazan za mazanje kože z vazelinom oljem. Ščiti kožo pred izpostavljenostjo soncu, v bližini ultravijoličnem delu spektra- običajne komercialne zaščito pred soncem niso učinkovita.
Pri otrocih, katerih matere trpijo zaradi jeter porfirijo se lahko poveča izločanje pirola v neonatalno periode- Ta pasivno porfirijo ne spremljajo klinični simptomi. Kasneje izločanje pirolov normaliziralo.

Pridobljene porfirija jeter

Pridobljene oblike jeter porfirijo klinično ne razlikuje od dedne oblike a kožne manifestacije (glej. Tabela. 7-12). Simptomatologiji notranjih organov je minimalen ali odsoten in kutanih manifestacij na splošno manj izrazit in pridobljene oblike bolezni so pogosto omejeni hiperpigmentacija in hipertrihoza. Pridobljeno porfirija včasih zaplete kroničnega alkoholizma, ciroze in jetrne tumorje, Hodgkinova bolezen, diseminirano eritematozni lupus, levkemija. Rdeče obarvan urin, kar je posledica prisotnosti URO, je glavni simptom.