Kršenje presnove aminokislin - tirozin - prirojena in dedna bolezen ploda in novorojenčka

Tirozin izveden iz beljakovino in endogeno sintetiziramo iz fenilalanina, ki jih telo uporablja za sintezo proteinov in je prekurzor dopamina, noradrenalina, adrenalina, melanina in tiroksina. Presežek tirozin razpade na ogljikov monoksid in vodo (sl. 7-2). Vsaj dva različna klinično oblike bolezni, povezane s konstantno visoko koncentracijo tirozina v plazmi, vendar le, če tirozinemija tipa II, znaki in simptomi, ki kažejo visoko raven tirozina v bioloških tekočinah. Ko dedna tipa tirozinemija sem vzročno povezavo z povišane ravni tirozina ostaja nejasna. Obstajajo tudi bolniki z različnimi klinične manifestacije in tirozinemije, ne "oblike" v nobeni posebni kategoriji, poleg tega, znan in prehodno obliko tirozinemije pri novorojenčkih.

Sl. 7-2. Pot fenilalanin in tirozin.
Glavne poti so označene v krepkem tisku, njihovih prirojenih napak - stolpci prečkanju smeri puščice reakcij. PKU * se nanaša na metabolni napake v BH4 nasprotju s fenilalaninom, in triptofan hidroksilaze tirozinozuyu (glej. Sl. 7-3 in 7-5).

Tirozinemiji tipa I (tirozinoz, dedna tirozinemija, hepatorenalnega tirozinemija). V tem stanju je zmerno povečanje serumske ravni tirozina povezan z znatno udeležbo v procesu jeter, ledvic in centralnega živčnega sistema. Razumevanje patogeneze te bolezni, je protislovna. Kljub dejstvu, da ko je razkrila pomanjkljivosti oksidaza encimsko sekvenco beta gidroksifenilpirovinogradnoy in fumarilatsetoatsetatgidrolazy ostaja nejasno, te kršitve so vzrok za bolezen ali posledica poškodbe jeter. Še preden se ugotovi, da je v krvi zvišala na ravni tirozina, lahko v serumu otrok popkovnične krvi ugotoviti znatno povečanje ravni AFP, ki navaja, da jetra za intrauterini razvoj tirozinemije in drugih kliničnih manifestacij bolezni.
klinične manifestacije. Dve oblike bolezni: neonatalna ali ostrih, do katerih večina opisanih primerih, in kronična ali kasneje, oblika. Obstajajo tudi vmesne oblike.
Pri otrocih z akutno obliko simptomov bolezni v prvih 6 mesecih življenja. Med prvih manifestacij zaostaja razvoj, nizke moči, razdražljivost, bruhanje, drisko in vročino. In pogosti simptomi, kot so hepatomegaliji zlatenica, hipoglikemije in nagnjenosti do krvavitve v obliki melena, hematurija in ekhimozah. Prihajajo iz nekaterih otrok, vonj po zelju, ki ga metabolitov metionina povzročil. Smrt zaradi odpovedi jeter običajno pojavi pred 2. leta starosti.
V kronično obliko klinične manifestacije pred koncem 1. letu življenja morda ni na voljo. Motnje v prehrani, retardiran razvoj, progresivna ciroze, ledvičnega cevasta disfunkcija (sindrom Fanconi) in D-odporne rahitis je značilno za to obliko bolezni. Smrt običajno pojavi v prvih 10 letih od odpovedi jeter ali hepatomom.
Tip tirozinemia I se deduje avtosomno recesivna način. Večina bolnikov s francosko-kanadskega porekla.
laboratorij podatki. Vključujejo normocitna anemija in izrazito povečanje serumskega bilirubina (oboje konjugiranih in nekonjugiranih) transaminaze (ALT in AST), alfa-fetoproteina. Zmerno zvišane plazemske nivoje tirozina in druge aminokisline, posebno metionina. Označena generalizirana acidaminuria. Diagnostična vrednost ima zaznavanja v serumu in urinu in suktsinilatsetoatsetata suktsinilatsetona (glej. Sl. 7-2). To histološki pregled jeter ponavadi kažejo pespetsificheskom cirozo. Pogosto je pokazala hiperplazijo aparata otočkov trebušne slinavke celic.
zdravljenje. Večina bolnikov je dieta z nizko vsebnostjo tirozin, fenilalanin in metionina ne spreminja klinični potek bolezni. Kljub temu, upoštevajoč pozitivne učinke pri nekaterih bolnikih je ta dieta indicirano za to vrsto tirozinemije. Obetavna je uporaba transplantaciji jeter pri kateri je razvila hepatoma.
Tirozinemia tipa II (Richnera sindrom - Hangarta, oculocutaneous tirozinemija). To je redka avtosomalne Rezultati recesivne bolezni na duševno prizadetih, palmar in plantarna hiperkeratozo in točko herpetiformis razjede roženice. Roženica je poškodovan običajno v prvih nekaj mesecih življenja, in je verjel, da je zaradi odlaganja nadaljevanju tirozin lahko razvije lezije kože. duševna zaostalost lag običajno manjši ali zmerni, in je lahko povezana z samopoškodovanja.
Izraženo gipertirozinemiya (200-500 mg / l) in tirozinuriya, ki je povezana s pomanjkanjem jeter tsitozolovoy frakcije tirozin aminotransferaze (tirozintransaminaza). V nasprotju s tem, ko je tip tirozinemija I tipa II ni okvarjeno delovanje jeter in bolezni ledvic, ostanejo znotraj normalnih mej v koncentraciji serumskega preostalih aminokislin.
Zdravljenje z dieto z nizko vsebnostjo fenilalanina in tirozina prispevali ne le kemične popravek anomalija, pač pa je povzročilo tudi v hitro ozdravitev prizadeto kožo in oči. Duševna zaostalost je mogoče preprečiti z zgodnjim nastopom mejno zaužitju.
Prehodni pri novorojenčku tirozinemija. Na 0,5-10% lahko novorojenčka serumu tirozin doseže 600 mg / l v prvih 2 tednih življenja. Večina otrok v tem primeru se rodijo prezgodaj in so na dieti, bogato z beljakovinami. Letargija, motnje hranjenja, zmanjšano motorično aktivnost opazili pri nekaterih otrocih, vendar je večina ni kliničnih simptomov, in opozarja na visoki ravni fenilalanina, kar ima za posledico pozitiven test za PKU Guthrie. Tirozinemija običajno izravnamo spontano v prvem mesecu življenja. Predpostavlja se, da je to stanje povezano z zamikom zorenja oksidaza beta gidroksifenilpirovinogradnoy kisline in pogosto odpravijo po prejemu vitamina C. Ker je za optimalno delovanje oksidaze zahteva presenetljivo, da se pojavi tirozinemija v skorbuta. Zmerno pomanjkanje inteligence je opisano v nekaterih dojenčkih s to boleznijo.
Druge možnosti tirozinemija. Obstajajo bolniki z tirozinemije, ki ne "fit" v nobeno od teh kategorij. Na primer, v prvem primeru tirozinemija zabeležili v 49-letni samec z miastenijo gravis, ki izloča več kot 1 g / dan beta gidroksifenilpirovinogradnoy kislin, kot tirozina in drugih izdelkov iz oksidacije. Kljub temu, da ni bilo mogoče izmeriti ravni tirozina v plazmi, zato je raven encima enote še vedno sporna, čeprav tirozin obremenitev bolnika in študij presnovkov v urinu je pomagala ugotoviti, da dihidroksifenilalanin se sintetizira iz tirozina. Nato izpolnjeni zelo podoben pacienta, ki oksidaza aktivnost BETA gidroksifenilpirovinogradnoy kislina je bila 5% normalne. Opozoril je zaostanek pri duševnem razvoju
in krči, je koncentracija tirozina v plazmi 116 mg / L. Vsaj vemo več o štirih bolnikov z tirozinemije in duševno prizadetih, ki niso bile ustanovljene vzrok za povečanje plazemske koncentracije tirozin in njegovih presnovkov.
Hokinsinuriya. Ta oblika tirozilurii (poimenovan po priimku z boleznijo), se deduje avtosomno dominantnega način. Vsi bolniki so verjeli, da so bili heterozigotna za bolezen. Pri odraslih so simptomi odsotni, ampak otroci izrazito presnovno acidozo, ketoza, zaostal rast in prehodno tirozinemiji. Kršitve se korigirajo s prehrano (nizke ravni fenilalanina in tirozina), so klinični znaki izginejo spontano po koncu 1. leta življenja. Odsoten duševna zaostalost in bolezni jeter.
Pri otrocih in odraslih s to boleznijo gidroksifenilpirovinogradnaya izločajo beta in beta-hidroksifenilocetna kot dveh zelo nenavaden organske kisline v urinu, in sicer 4-gidroksitsiklogeksiluksusnaya (4-GTSUK) in (2-L-cistein-8-il-1- 4, ocetne kisline (hokinsin) (glej. sl. 7-2) dihydroxycyclohexyl-5-en-1-il). Oba izdelka sta tvorjena iz tirozina in je mišljeno, da se nanašajo na izdelek nenaravne delni blokada oksidaze encim beta gidroksifenilpirovinogradnoy kislino, ki je običajna metabolit homogentisic kisline.
Aktivnost oksidaza beta gidroksifenilpirovinogradnoy kisline velja, da je odsoten ali popolnoma inhibirana na nekatere opisane oblike tirozinemije pa hokinsinurii predpostavlja, da vse proizvaja encim sposobno povezati z beta gidroksifenilpirovinogradnoy kislino, vendar le normalno polovica je sposobna izvesti oksidativno dekarboksilacijo na raven homogentisic kisline . Modificirana polovica encim tvori kompleks s substratom, pri čemer se tvori vmesni epoksidne proizvod takoj sprosti od povezave z encimom pred stranske verige izženemo z oblikovanjem homogentisic kisline. Epoksid se potem zmanjša na 4-GTSUK ali delno zmanjša in ga spojili s cisteinom, da se tvori hokinsin. Vi ne smemo pričakovati, da se te patološke izdelke, kot so homozigoti in heterozigotih z anomalijo oksidaza beta gidroksifenilpirovinogradnoy kisline. Hokinsinuriya - še en primer prednosti študija na naravne napake razlik biokemijske poti, ki niso na voljo za raziskave pri zdravih posameznikih.

Sl. 7-3. Drugi načini metabolizma tirozin.