Kršenje presnove aminokislin - fenilalanina - in prirojena dedna bolezen ploda in novorojenčka

Presnova KRŠITEV aminokislinski
fenilalanin
Fenilalanin je esencialna aminokislina pripada. Vstopa iz živil in niso namenjene sintezi proteinov, se zlomi na običajen način na tirozina (glej. Sl. 7-2). Pomanjkljivost encim fenilalanin hidroksilaze ali njegovega tetrahidrobiopterina kofaktor povzroča kopičenje fenilalanina v telesnih tekočinah. Obstaja več klinično in biokemično različne oblike giperalaninemii.
Klasični fenilketonurijo. Ta oblika motenj popolni ali skoraj popolni odsotnosti fenilalanin hidroksilaze povzroča. Presežek fenilalanina transaminiruetsya fenilpiroviiogradnoy s kislino ali dekarboksiliramo, da feniletilamina. Te in kasnejše metaboliti skupaj s prebitkom fenilalanina motijo ​​metabolizem in povzroči poškodbe možganov.
klinične manifestacije. Otrok s fenilketonurijo videti zdrava ob rojstvu. Zaostanek za duševnem razvoju lahko pride postopoma in postane očitno šele po nekaj mesecih. Ugotovljeno je bilo, da ne zdravi otrok izgubi okoli 50 IQ točk, do konca prvega leta življenja. Zaostanek za duševni razvoj je običajno precej izrazita, in večina otrok, ki potrebujejo socialno pomoč. Zgodnji simptomi bolezni so lahko bruhanje, in včasih tako močna, da je zmotno šteje kot manifestacija pilorično stenoze. Na višjih starostih, nezdravljeni otroci postanejo hiperaktiven, izvedena brezpredmetna gibanja, ritmično zibanje, ki jih določi atetoza.
Fizični pregled je treba omeniti, da otrok izgleda bolj blond kot njegovi zdravi bratje in sestre: njegovo pošteno kožo in modre oči. Nekateri bolniki se pojavijo seboroični ali ekcematoznim kožni izpuščaj, običajno zmerno izražena in izgine kot otrok raste. Predstavljajo nenavaden vonj fenilocetne kisline, ki je opisana kot zatohel, miško ali volku. To ne izpolnjuje značilne nevrološke spremembe, vendar je večina otrok, so določene z hypertonicity in povečanje globokih kit refleksov. Približno 14 otrok utrpel krče in v več kot 50%, pa so spremembe v EEG. Pogosto pri nezdravljenih otrocih določitev mikrocefalija štrli zgornjo čeljust s široko razmaknjenih zob, emajl hipoplazije, upočasnjeno rast. Klinični znaki klasične fenilketonurijo (PKU) so redki, v državah, kjer je pri novorojenčku presejalni program za bolezen učinkovito.
diagnoza. Otroci s fenilketonurijo ob rojstvu pojavijo klinično normalno, in testi za urinske phenylpyruvic kislino lahko negativen za nekaj dni življenja. Zato je diagnoza je odvisna od določanju ravni fenilalanina v krvi. Postopek Guthrie bakterijska zaviranje pogosto uporablja za presejalne neonatalno obdobje PKU. Za izvedbo tega preskusa zahteva nekaj kapljic krvi, kapilare, ki se nahaja na filtrirni papir in poslan v laboratorij za testiranje. koncentracije v krvi fenilalanina v bolnega otroka lahko že 4 ure po rojstvu, da doseže dovolj visoke ravni, da se zagotovi, da so rezultati testa Guthrie pozitiven, tudi če je otrok beljakovin brezplačno hranjenje. Vendar pa je priporočljivo, da se kri po 3 dneh, in po možnosti po otrok prejme od beljakovin s hrano, da se zmanjša možnost lažne negativne rezultate. Če rezultati testov kažejo visoke vrednosti fenilalanina v krvi, je treba določiti koncentracijo fenilalanina in tirozina v plazmi. Kriteriji za diagnozo klasične PKU so: 1) raven fenilalanina v plazmi nad 200 mg / n 2) normalni nivo plazemske tirozina- 3) povišanih nivojev urinarnih metabolitov fenilalanina (fenilpi rovinogradnaya in O-hidroksifenilocetna kislina) - 4) zmanjšano toleranco za nastalo znotraj fenilalaninu- 5) normalno koncentracijo kofaktorja tetrahidrobiopterina.
zdravljenje. Cilj zdravljenja je zmanjšanje vsebnosti fenilalanina in njegovih metabolitov v telesnih tekočinah, da bi preprečili ali zmanjšali poškodbe možganov. To je mogoče doseči z dieto z majhno količino fenilalanina (take začetne formule za dojenčke, so trenutno na voljo na tržišču). Ko je vsebina otroka na dieti z nizko vsebnostjo fenilalanina zahteva skrben nadzor nad njeno hranjenje in pogosto monitor za določitev ravni fenilalanina v serumu. Optimalni nivo je treba doseči, po katerem 20- 90 mg / l. Ker se fenilalanin ne sintetizira v telesu, "prekomerno zdravljenje", še posebej intenzivno raste otrok, lahko privede do pomanjkanja amino kisline, ki se lahko kaže zaspanost, izguba apetita, anemija, izpuščaj, driska in celo smrt, se lahko pojavi več kot to, v takem položaju tirozin postane bistveno aminokislina, ki zahteva spremljanje njenega ustreznega oskrbe. Dieta zdravljenje je treba začeti takoj po postavitvi diagnoze.
Mnenja o želenega trajanja prehrane zdravljenja so sporna. Kljub temu, da se stroga kontrola prehrana lahko oslabljen, ko otrok ne dopolni starosti let, bi bilo treba nekatere omejitve v njem fenilalanina nadaljujejo za neomejeno dolgo. Diet terapija je skoraj neizogibno spremljajo čustvene težave. Ohranjanje ustrezne nadzorne dieto brez spremljajočih psihičnih težav se doseže z velikimi težavami, tako da starši in otroci potrebujejo stalno pozornost in usposobljeno podporo in smernice.

Nosečnost pri ženskah s PKU. Nosečnice, ki trpijo zaradi PKU, in ne sledijo prehrane, obstaja veliko tveganje za spontani splav v primerjavi s splošno populacijo. Otroci, rojeni s temi ženskami, so pogosto drugačna duševna zaostalost, jih je mogoče identificirati mikrocefalija in / ali prirojeno srčno bolezen. Ti zapleti so verjeli, da je povezana z visoko stopnjo fenilalanina v krvi. Ženske s fenilketonurijo je treba držati dieto z nizko vsebnostjo fenilalanina pred zanositvijo in si prizadevajo, da ravni fenilalanina v krvi je bila nižja od 100 mg / l, v celotnem obdobju nosečnosti.
Fenilketonurija pomanjkljivost tetrahidrobiopterin zaradi kofaktor (BH4). Približno 2% otrok s hyperphenylalaninemia napake je eden od encimov, potrebnih za tvorbo BH4. Ti so ugotovili nevroloških motenj, kljub primeren nadzor nad raven fenilalanina v serumu, saj BH4 tudi kofaktor hidroksilaze tirozin in triptofan potrebna za biosintezo nevrotransmiterjev dopamina in serotonina. BH4 sintetiziramo iz gvanozin trifosfata, in so znani vsaj tri encimske napako, kar vodi do njenega pomanjkanja (gl. Sl. 7-2). Približno polovica teh bolnikov kažejo, da primanjkljaj digidrobio- pterinsintetazy, in drugo polovico - digidropteridinreduktazy primanjkljaja. To poročali le dva bolnikov s pomanjkanjem guanozintrifosfattsiklogidroksilazy.
klinične manifestacije. Večina otrok je skoraj nemogoče razlikovati od bolnikov s klasično obliko fenilketonurijo v prvih nekaj mesecih življenja. Nevrološke patologija razvija kljub ustrezni prehrani terapijo.
diagnoza. Pomanjkanje BH4 in okvarjeni encime odgovorne za njegovo sintezo, se lahko določi na: 1) določanje vsebnosti neopterina in biopterina v telesnih tekočinah (urin, plazma, likvor) - če lahko pomanjkanje biopterin- sintetaze prepoznajo znatno povečanje ravni neopterina in istočasno redukcijo biopterina ( razmerje neopterina / biopterina povečanja) - otrocih s pomanjkanjem reduktaze razmerje neopterina / biopterin nizkoe- 2) izvedbo preizkusa tovora z BH4: BH4 odmerka 7-10 mg / kg zaužite normalizira URS y fenilalanina v plazmi za 4-6 CH3) izvajanje encimskih študij: digidropteridanreduktazy aktivnost lahko raziskali v mnogih tkivih kot so jetra, levkocitov, eritrocitov, fibroblastnega kulture. digidrobiopterinsintetazy aktivnost lahko testiramo v jeter, ledvic, in po možnosti v eritrocitih. GTP cyclohydrolase lahko proučevali v jetrih in fitogemagglyutininstimulirovannyh limfocitov.
zdravljenje. Učinkovitost dolgotrajne terapije ni bila raziskana. Zdravljenje je sestavljen, po eni strani, na dieti z nizko vsebnostjo fenilalanina. Kljub temu, da omejitev ne preprečuje sprejema fenilalanina nevroloških sprememb, kot so prehrana v kombinaciji z drugimi terapevtskimi ukrepi priporoča vsaj v prvih 2 letih življenja. Visoke ravni fenilalanina zavira sintezo nevrotransmiterjev.
Drugič, imenovanje L-dofy in 5-hydroxytryptophan, ki je verjel, da je najbolj učinkovita in lahko prepreči razvoj nevroloških motenj, če se zdravljenje začne v najzgodnejših fazah. Pri vseh bolnikih s fenilketonurijo in giperfen alaninemiey blata je treba testirati za pomanjkanjem BH4. Zdravljenje je začela po starosti 6 mesecev, čeprav vodi do določenega izboljšanja stanja ne zagotavlja povratne razvojne motnje funkcij živčnega sistema.
Tretjič, izvajati nadomestno terapijo BH4. Zaužitje malih dnevnih odmerkov kofaktor normalizira raven fenilalanina v serumu. Samo visoke odmerke (20-40 mg / kg na dan) lahko pripomorejo penetracijo skozi krvno-možgansko pregrado, sicer lahko nevroloških motenj naprej napredovati.
Stalna hyperphenylalaninemia. To stanje je opredeljena pri otrocih s hyperphenylalaninemia, ko je raven fenilalanina v krvi rahlo zvišana (150-200 mg / l) in ne zadostujejo za phenylpyruvic izločanje kisline. Tako kot pri klasičnem PKU, se predpostavlja, da otrok s tem, da: ima postopka primanjkljaj fenilalanin hidroksilaze encima, vendar z preostale aktivnosti te encimsko aktivnost smo merili na 1-35% normalne vrednosti, medtem ko se na splošno ni določeno v klasičnem PKU . Bolniki s to obliko so bile ugotovljene v okviru neonatalne pregleda. V tem primeru, otroci nimajo simptomov in lahko normalno razvijati brez posebne prehrane terapijo. Vendar pa naj bi se v skladu s tem določiti kofaktor dejavnost tetrahidro- biopterina in njene pomanjkljivosti zdravljenje (gl. Zgoraj).
Otroci, ki imajo serumsko koncentracijo fenilalanina 100-200 mg / l na normalne ravni in odsotnost tirozin PKU funkcij zmanjša količino prehranskih beljakovin zadošča za uravnavanje koncentracije seruma fenilalanina- če je to neučinkovito, ki prikazuje njeno vnos omejitev. Za vsi otroci prejeli dieto brez omejitev fenilalanina zahteva sistematičen nadzor monitor z ponavljajočih krvi in ​​urina in razvoj oceno za potrditev varnosti tekočega delnega zdravljenje ali pomanjkanja le-te. To bi bilo mogoče upravičiti periodično provokativen test z imenovanjem naravne beljakovine, da bi opredelili potrebo po nadaljnjih omejitev v prehrani.
Prehodna hyperphenylalaninemia. Zmerno povečanje ravni fenilalanina je opaziti v prehodne tirozinemin novorojenčkih. Ko otrok dozori sistema tirozin oksidacije, povišane ravni tirozina in fenilalanina normalizirajo.
Pomanjkanje ali lag fenilalanintransaminazy zorenja lahko privede tudi do fenilalaninemii če otrok dobiva mleko, bogata z beljakovinami. V tem primeru ni mogoče narediti veliko phenylpyruvic kislino, čeprav je raven fenilalanina v krvi 300 mg / n raven fenilalanina v krvi v normalno, če otrok dobi mlečne izdelke, ki vsebujejo protein v enaki višini, kot velja za mleko.
Genetika in pogostnost. Vsi pomanjkljivosti, ki povzročajo trajno hyperphenylalaninemia in PKU je dedna na avtosomno recesivna način. Pojavnost je 1: 10 000 do 1: 20.000 živorojenih na njem je klasična oblika PKU najpogostejša in GTP-tsiklogidrolaznaya oblika je zelo redka. Prenatalna diagnostika in identifikacija nosilcev je mogoče z uporabo posebnih genskih sond in vzorčenje horionski villus.

Metilmindalnaya aciduria. Ataksija, epileptični napadi, lahko duševna zaostalost je povezana z velikimi količinami izločanje metilmindalnoy kisline. Produkt tvorjena kot posledica nadaljnje oksidacije feniletilamina, produkta iz dekarboksilacijo fenilalanina. Simptomatologija kaže na visokega vnosa beljakovin iz hrane in izgine pod omejitvijo prehranskih beljakovin do 0,5 g / kg na dan.
Paragidroksifeniluksusnaya aciduria. Otroci z rastjo zamikom, ki je mogoče prepoznati tudi kardiomegalija, hepatomegalija, hipotenzijo, anemijo, kot je prikazano, lahko izločajo večje količine beta-hydroxyphenylacetate. O izločanju zadnjega vnosa fenilalanin neposredno vpliva, vendar ne vpliva na prehranjevanje tirozina pri teh bolnikih se ne izloča velike količine hipurat oblikovane z uživanjem benzoat. Verjetno je, da je bolezen, ki temelji na napake pri konverziji benzojske kisline, fenilocetne, nato hipurna (glej. Sl. 7-2).