Kršitve presnove aminokislin - sečninskega obroča in hiperamonijemija - dedna in prirojeno bolezen ploda in novorojenčka

Razgradnjo aminokislin vodi do tvorbe prostega amoniaka, zelo toksično na živčni sistem. To je detoksificiramo v sečnino s serijo reakcij, združenih v ciklu ali sečninskega obroča Krebs-Henseleit (sl. 7-11). Za sintezo sečnine zahteva pet encime: karbamilfosfatsintetaza, ornitintranskarbamilaza, argininsuktsinatsintetaza, argininsuktsinatliaza in arginaze.

Sl. 7-11. Pristop amoniak in sečnino cikel.

Šesta encima, N-acetilglutamat, je potreben tudi za sintezo N-acetilglutamatom, karbamilfosfatsintetazy aktivatorja. Zaznane posamezne pomanjkljivosti teh encimov, skupna frekvenca je en primer na 30.000 živorojenih otrok, pa so te napake najpogostejši genetski vzroki hiperamonijemija pri otrocih. Poleg teh genetskih pomanjkljivosti encimov sečninskega obroča označena porast plazemskega amoniaka lahko pojavi nobenih drugih prirojene presnovne motnje. To poglavje opisuje samo pomanjkljivosti encimov sečninskega obroča in prehodno neonatalne hiperamonemiji.
Prirojene napake presnove, ki izhajajo iz hiperamonijemija
Pomanjkanje sečninskega obroča encimov karbamilfosfatsintetazy N -atsetilgluta m atsintetazy ornitintranskarbamilazy
argininsuktsinatsintetaz s argyninsuktsinatliazy arginaze Organsko acidemia: propionska metilmalonevaya isovaleric ketotiolazy primanjkljaj pomanjkljivost multipla karboksilaze
Pomanjkljivost acil-CoA dehidrogenaza maščobnih kislin (glutarne acidaemia tipa 1)
Z-hidroksi-Z-methylglutaric acidemia Lizinuricheskaya proteina intoleranca Hyperornithinemia-hiperamonijemija-gomotsitrulliniemiya periodična giperlizinuriya z hiperamonijemija (?)
Prehodni pri novorojenčku hiperamonemiji

Klinične manifestacije hiperamonijemija pri otrocih. Simptomi so povezana predvsem z okvarjenim delovanjem možganov in podobni med seboj, ne glede na vzrok hiperamonijemija. Na splošno je otrok ob rojstvu, je na videz zdrav, vendar po nekaj dneh, v tem času prejme protein hrano, se zdi simptome. Zavrnitev hitro jesti, bruhanje, tahipneja, letargija in napredek v razvoju globoko komo. Pogosto pa so krči. Na fizičnem pregledu, poleg nevroloških simptomov globoke kome kažejo hepatomegalija.
Laboratorijski podatki ne kažejo nobenih posebnih sprememb, če hiperamonijemija povezana z motnjami, encimov, vključenih v ciklusa sečnine. Pri otrocih z ekološkim acidemia hiperamonijemija je pogosto povezana s hudo acidozo, nevtropenijo in trombocitopenijo. Pogosto se otroci z hiperamonijemija diagnozo generalizirani okužbo, tako da lahko umre, ker je diagnoza napačna. Te obdukcije so običajno nespecifične. Zato je treba določiti raven amoniaka v plazmi vsakega prizadetega otroka, klinični simptomi, ki jih ni mogoče razložiti s skupnimi okužbe.
diagnoza. Glavni diagnostični kriterij - to hiperamonijemija. Ravni amoniaka v plazmi pacienta običajno otrok preseže 400 mikromolov (zgornje meje normalnih vrednosti, je 350-600 ug / l). Stopnja uree v krvi je običajno nizka. Načelo pristop k diferencialno diagnozo lahko vidimo na sl. 7-12. Na pomanjkanje karbamilfosfatsintetazy orinitintranskarbamilazy nobena posebna ali motenj pri vsebnosti aminokislin plazme, razen za izboljšanje glutamin, asparaginska kislina in alanin, sekundarno po hiperamonijemija. Izrazito povečanje ravni urina orotatna kisline na pomanjkanje transkarbamilazy odlikuje to napako s pomanjkanjem karbamilfosfatsintetazy. Pri bolnikih s pomanjkanjem sintetaze argininoyantarnoy kislina liaze argininoyantarnoy kisline in arginaze bistveno povišane ravni citrulin plazmi argininoyantarnoy kisline in arginin.

Sl. 7-12. Klinični pristop k izpitu za novorojenčka s simptomatsko hiperamonijemija.

Za karbamilfosfatsintetazy primanjkljaja diferencialni diagnozi in N-acetilglutamatom morda morali določitev aktivnosti posameznih encimov. Klinični učinek oralno karbamilglutamata, vendar pa ne daje podlage, da predlagajo pomanjkanje N-acetilglutamat.
Zdravljenje akutne hiperamonijemija. Bolniki z akutno gi perammoniemiey vodi do nevroloških obolenj, je potrebna takoj in učinkovito zdraviti. Cilj zdravljenja je odstranitev amoniaka iz telesa in zagotavljanje vhodnih ustrezne kalorij in esencialnimi aminokislinami da inhibira nadaljnjo propadanje endogenih proteinov. Ker ledvični očistek amoniaka je zelo nizka in njeno izločanje iz telesa, ki ga zagotavlja dializo ali tvorbo spojine z visoko ledvičnega očistka. Najbolj učinkovite metode za odstranjevanje amoniaka nanaša peritonealno dializo. Običajno ko je nivo amoniaka v plazmi bistveno zmanjša v nekaj urah in v večini dojenčkov na normalno v 2 dneh po začetku dialize. Hemodializa je prav tako učinkovita, vendar zahteva več izkušenj med izvajanjem študije pri majhnih otrocih za presojo njegove varnosti in koristi za peritonealno dializo.

Natrijev benzoat (250 mg / kg na dan) za tvorjenje hipurna kisline z endogenim glicinom, verjetno najbolj učinkovita metoda za razstrupljanje in odpravo amoniaka. Hipurna kislina izloča preko ledvic s hitrostjo, ki presega hitrost glomerulne filtracije je 5-krat. Fenilacetata (250 mg / kg na dan), konjugiran z glutaminom v fenilacetilglutamin so tudi lahko izloči preko ledvic.
Arginin (300-700 mg / kg na dan) tudi povečuje izločanje amoniaka v zvezi s tvorbo vmesnega metabolita sečninskega obroča. Bolniki z tsitrullinemiey ali argininoyantarnoy aciduria 1 mol arginina lahko reagiramo z 1 ali 2 mol amoniaka, da se tvori citrulin argininoyantarnoy ali kislina, oz. Ledvični očistek teh snovi, zlasti argininoyantarnoy bistveno presega potrditvi amoniaka. Bolniki primanjkuje ornitintranskarbamilazy citrulin upreti zdravljenje saj 1 mol veže 1 mol amoniaka, da se tvori arginin. Na pomanjkanje karbamilfosfatsintetazy ali arginina ali citrulinom ne prispevajo h krepitvi izločanje dušikov, vendar arginin jih pokazala, saj postane esencialna aminokislina.
Zadostna oskrba kalorij dosežemo z intravensko hranjenje ali nazogastrično cevjo. Za korekcijskega katabolni državne proteina zahteva majhnih odmerkov (0,25-0,5 g / kg na dan), prednostno sestoji iz esencialnih aminokislin. Da bi zmanjšali obremenitev z dušikom so nekateri raziskovalci uporabljajo ketoanalogi esencialne aminokisline, vendar brez večjega učinka. Zagotoviti mora tudi bolnike z ustrezno hidracijo. Da bi zmanjšali morebitno nastajanje amonijaka črevesne bakterije treba vnesti v notranjosti neomicin in laktuloze.
Normalizacija nevrološkega stanja lahko bistveno zaostaja ravni normalizacija amoniaka v plazmi. To lahko traja nekaj dni, preden je otrok popolnoma normalno.
Dolgotrajna terapija. Po normalizaciji splošnega stanja otroka znesek terapevtske pomoči mora biti omejen na odpravo vzroka hiperamonijemija. Na splošno, za vse bolnike zahteva določeno stopnjo omejevanja vnosa beljakovin (0,5-1,5 g / kg na dan), ne glede na naravo encimskega napake. Izogibajte se tudi izzivalen hiperamonijemija katabolne države.