Podrobnosti o metotreksata - MTX

Video: Metotreksat podkožna injekcija

Video: Uporaba metotreksata pri revmatoidnem artritisu

metotreksat - Methotrexatlim.   
Sopomenke: Ametopterin, Abifrexate, Amethopterin, Antifolan, Fotexs Methopterine, metotreksata, Methylaminopterinum, Mexate, MTX, NSC-74® R-9985, Trexan.

Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Metotreksat pripada precej strupenih zdravil. Visoki odmerki povzročijo različnih živalskih splošno šibkost, izguba apetita, slabost, dispepsija, stomatitis, zatiranje krvi, izguba teže, kaheksije. V mrtvih živali izkazujejo degenerativne spremembe črevesne sluznice, bistveno hipoplazija kostnega mozga ter limfoidno atrofijo tkiv.
Po večkratnem uporabe zdravila ima jasen skupni učinek, ki povečuje z raztezkom zdravljenja.
Citotoksična aktivnost metotreksatom najdemo v številnih modelih levkemije in tumorjev pri živalih, kot tudi gojenje zdravilo nekaterih mikrobov.
Ena od najbolj značilnih stranskih učinkov metotreksata do motenj prebavnega sistema organov, kar se izrazi pri živalih, bruhanje, driska, uničujoče spremembe v tankem črevesju. Pod vplivom toksičnih odmerkih pri živalih pride opazno moteno delovanje jeter - zmanjšano vsebnost beljakovin in beljakovinske frakcije v serumu, nastane njihovo neravnovesje razpadla antitoxic, pigmentnoznega izločanja funkcija upočasni izločanje z žolčem. Jetrni parenhim je pokazala, degenerativne morfološke spremembe. Po delnem hepatektomiji metotreksat zavira regenerativne procese v jetrih živali. Pri bolnikih med zdravljenjem z metotreksatom individualnih sprememb pogosto pride do funkcije jeter, do razvoja zlatenice.
Metotreksat, tako kot drugi citostatiki, zavira hematopoeze.
Ko se ugotovi enojna uporaba droge mielodepressivny izrazit učinek: izrazito zmanjšanje levkopenija in mieloidnih celic v kostnem mozgu, ki se manifestira ne le diferenciacije do kršitve celica - mieloidnih matičnih celic, ampak tudi njihovo zorenja. Glede na to opazovana zmanjšanja teže koeficientov limfnih organih (vranico, priželjc, bezgavke) izčrpavanje svojega citološka vzorca, zmanjšanje števila električnih celic in destruktivnih sprememb v celični limfopoietično. Bezgavke in vranico zmanjšano število in velikost foliklov v velikih limfocitih pojavljajo piknotizirovannye jedra zmanjša število mitozah in plazemskih celic.
Po uporabi metotreksata se pojavijo spremembe v ledvicah - živali razdeljena diureza, zmanjšan očistek, anoksijskih procese v stroj in glomerulnimi ledvičnih cevkah.
Visoka in celo terapevtski odmerek pri živalih povzroči izrazito imunosupresivno učinek - zmanjšana raven specifičnih protiteles, do popolne zatiranje imunskega odziva. Inhibicija humoralno imunost predvsem zaradi kršenja protitelesa indukcijsko fazo. Hkrati je znatno zmanjšala fagocitna delovanje belih krvnih celic in obrambne mehanizme telesa.
Zdravilo bi lahko teratogeni in antikoagulantni učinek (povzročajo težave pri strjevanju krvi).
Mehanizem delovanja. Glede na sedanje poglede, protitumorsko aktivnost metotreksata povezano z zaviranjem biosinteze DNA v tumorskih celicah, RNA in beljakovin. Na biosinteze teh vitalnih komponent metotreksata celic povzroča več blokov presnove. Eden od najbolj pomembnih vidikov citotoksični učinek mehanizma metotreksatom je, da tako kot drugi analogi folne kisline, preprečuje transformacijo slednja postane njegovo biološko aktivnih derivatov, ki igrajo pomembno vlogo pri biosintezi purina in timin nukleinske kisline de novo. Za razliko od drugih antimetabolitov,

Video: Black Ops 3. maj KD Challenge (Beta) - Episode 3 - DEMOLITION! (BO3 multiplayer igranja)

Biološki učinki metotreksatom odmerka odvisnega: majhne količine motijo ​​sintezo DNA in RNA in povzročajo degenerativne spremembe celic v S-fazi in prekinil velik sintezo beljakovin in povzroči spremembe celico G1-fazo. Metotreksat na delitev celic ne vpliva, kar kaže, da je fazospetsifichnosti. Klinika ugotovljeno, da hitro hitro širijo limfom so bolj občutljive za zdravila, kot počasi narašča.
Farmakokinetika in presnova. Po intravenski uporabi terapevtskih odmerkov zdravega metotreksata miši hitro izgine iz krvi in ​​prav tako hitro kopiči v organih. V prvih 2 urah v plazmi in znatne koncentracije opažene v telesnih tkivih. Najvišje vrednosti droge najdemo v jetrih in ledvicah že v 1 uri. V modih in možganih, se zdravilo določi v majhnih količinah. Povečanje odmerka metotreksata MTD vodi do povečanja njene koncentracije in zadrževalni čas v tkivih različnih organov. V 24 urah, visoke koncentracije najdemo v jetrih, ledvicah, kinetične krivulje imajo valovit značaj s pojavom vrhov koncentracij. Porazdelitev zdravila v krvi, vranice, možganov in pljuč označen s postopnim znižanje ravni čez dan. Najvišja stopnja zdravila dosežena v jetrih po 30 minutah, in ledvicah - po 6 h, vendar tokrat popolnoma izgine jetrnem tkivu.
Po intraperitonealni aplikaciji koncentracije zdravila v večini organov in tkiv na splošno višja kot v krvi. Farmakodinamika metotreksatom po intraarterialno in intravensko dajanje ni bila bistveno drugačna.
V živali s tumorji skrajšanje časa za identifikacijo drog in njegova koncentracija zmanjšala v skoraj vseh organov, tudi jetra in ledvice. Izjema je vranica - v ravni metotreksatom tkanine in čas detekcije bistveno poveča. tkivo prednostna kopičenje tumor zdravila so bile ugotovljene, hkrati pa močno upočasnila svoj prevoz iz tumorskih celic. Drug prodre v tumorski celici s pomočjo aktivnega transporta, vendar pri visokih koncentracijah - s pasivno difuzijo. V celicah se veže specifično na DGFK reduktaze do nasičenja, in je prisotna v prosti obliki. Po 3 h po dajanju nizkih doz metotreksatom dinamičnem ravnovesju ugotovljeno, t.j. ekvivalentno koncentracijo znotraj in zunaj celice. Povratne izhod iz pripravka celic je težko. Prepustnost membran tumorskih in levkemijo celic na metotreksat višja od normalne, toda v preteklosti je zmanjšanje koncentracije hitreje kot v tumorju in levkemije. Zdravilo se izloči z urinom in blatom. Urin izhod do 70% H metotreksatom in 27% izhodne snovi so metaboliti. V blatu je razmerje 19 in 72% več kot 12-14 ur, da se vrnejo na 24% in 30 ur - 90% zdravila pretežno v nespremenjeni obliki. Šele po dajanju velikih odmerkov do 33% sprosti v obliki 7-oksimetotreksata.
Porazdelitev metotreksata v organe in tkiva je v veliki meri odvisna od stopnje občutljivosti do it tumorja. Bolj občutljiva tumorja, nižje koncentracije in krajše pogoji iskanju zdravila v normalnem tkivu.
Ugotovilo, da je pri bolnikih do 20% metotreksata vezane serumske proteine. Zmanjšanje količine zdravila v krvi fazi. Razpolovna doba krvi po intravenski injekciji je več kot 40 ur po zaužitju zdravila se hitro absorbira "in doseže najvišji nivo v krvi v 1.5 uri plazemskega očistka 80 ml / min in razpolovna doba - .. iz 44 ur prebavni kanal. absorbira 80-88% metotreksata. Po topično 0,5% alkoholne raztopine je 0,2% mazilo ali po intradermalno injekcijo 0,1 ml 0,5% raztopine zdravila v krvi ni zaznana. Otroci šest ur po intravenozni infuziji razpolovnega časa metotreksata je bistveno zmanjšana in povprečja 3-6 H- 72 ur urin sprošča več kot 70% formulacije.
Pri odraslih bolnikih z urinom izloči 86-88% metotreksat, © fekalije - 1,1-4,6%. En dan po intravenskem dajanju so do 96% in 3,6% metotreksata metabolitov, po dveh dneh - 59,5% in 40,5% presnovkov zdravili, kot je 7-oksimetotreksat in 4-amino-4-deoksi-10- metilpteroinovaya kislina. Po peroralni uporabi enakih neaktivni biotransformacije izdelkov, sproščenih več - na dan z izločanja urina za 62,6% in 37,4% metotreksata metabolitov, in po dveh dneh - le 4,3% formulacije in 95,7% presnovkov. Klinika je ugotovila, da levkovorinu s prekinitvami dajanjem visokih odmerkov metotreksata drog, zaščiteno bolj vzdržljiv in močno v velikih količinah v telesu kot z bolj pogosto uporabo it v majhnih odmerkih. To zmanjšuje strupene manifestacije. Ko se pojavi neprekinjeno infuzijo velikih odmerkov zdravila proti visoki koncentraciji v izločanja krvne plazme v dveh fazah - 2 in razpolovnimi časi 10 ur na dan po koncu infuzije najdemo v urinu in 50% danega odmerka, medtem maksimalnyy- raven v urinu nad. kot 10-krat večja od njene vsebnosti v krvni plazmi.
izločanje zdravila ledvic poteka zaradi glomerulne filtracije in izločanja, ki ga ledvičnih tubulih. Ugotovljeno je bilo, da je bolj intenzivno se izloča v urinu bolnikov, ki nimajo terapevtskega učinka.
S pomočjo zdravila, označenega s tritijem, je pokazala, da v telesu človeka in večini živalskih modelih se ne deaminiran in izloča večinoma nespremenjen. Vendar pa je v telesu kuncih in morskih prašičkih lahko metotreksat, ki se pretvori v 7- oksimetotreksat (HTA).
10 ur po aplikaciji metotreksata in koncentracijo HTA v krvni plazmi bolnikov identičnih. S povečanjem koncentracije metotreksata HTA znotrajceličnih vsebine, njegova raven v krvni plazmi zmanjša. To dramatično povečuje raven 5-fosforibozil pirofosfata v levkemične celice, ker L-sintetaze aktivnost ni pomembno spremenila. Urina in blata glodalci nestabilne metabolit 3 razkrila metotreksat. Jedro je 4-amino-10-metilpteroinovaya kislina. Delno pretvorba metotreksata pri miših in podganah organizme- nastopi zaradi delovanja encimov črevesne bakterije. 44- amino-1 0-metilpteroinovaya kislina je manj toksičen in manj aktiven kot metotreksata, tako da je ta pot lahko štejejo za njo. razstrupljanje.
Zaradi visoke stopnje ionizacije in nizko lipofilnosti droge do 50% veže na plazemske proteine, ampak tudi penetrira krvno-možgansko pregrado -
Indikacije za uporabo zdravila. Metotreksat je priporočljiva za zdravljenje akutno limfoblastno levkemijo, predvsem pri otrocih. V akutne levkemije pri odraslih je bilo manj učinkovito. Terapevtski učinek se lahko doseže tudi pri raku dojke, pljuč, testisov, ledvice u sečevod, penisa in mehurja, skvamoznega karcinoma glave in vratu, tumorjih na maksilarni sinus sluznice
oralno, raka požiralnika in želodca, limfomi, osteosarkom, Ewingov sarkom, sarkom mehkega tkiva, meduloblastom pri otrocih. V nekaterih primerih je cilj odpusta opazili tumorjev jajčnikov, jeter, raka materničnega vratu, gobova avium, klamidijo.
Metotreksat je bila ena od najbolj učinkovitih sredstev za zdravljenje maternice horiokarcinoma. V zgodnjih fazah bolezni in nizek titer horionskega gonadotropina popolno regresijo tumorjev lahko po kemoterapiji je treba doseči v 90% bolnikov. V napredovalih primerih razširjanje postopka je prednostno kombinacija metotreksata z daktinomicin, in klorambucil rubomycin, kar ima za posledico popolno regresijo pojavlja pri 70-80% bolnikov. Posebej dragocen je dejstvo, da po uspešnem poteku zdravljenja chorionepithelioma mnoge ženske ne izgine spolnih funkcijo.
V akutno levkemijo, zdravljenih z metotreksatom, v nekaterih primerih vodi v podaljšanje življenja bolnikov do dveh let. Skupaj z nastopi klinična in hematološko remisijo. Najboljše rezultate dobimo, če oblika tumor akutna levkemija, še zlasti v kombinaciji z drugimi citostatiki drogo. Prav tako je pomembno, da je metotreksat edino zdravilo, ki se uporablja za preprečevanje poškodb centralnega živčevja v akutno limfoblastno levkemijo.
Način uporabe. Zdravilo dajemo intravensko, intramuskularno, oralno in intralyumbalno. Otroci, ki trpijo zaradi akutne levkemije, je metotreksat raje popustiti. njen način uporabe odvisen od oblike bolezni, prenašanja in tumorske občutljivosti za njo.
Dnevno oralno daje formulaciji 2,5-5 ali 10 mg na dan ali 25 mg. Včasih se upravlja 20-25 mg na dan, 5 dni, bodisi na istem odmerku 2-krat na teden. V intenzivni metotreksat nego daje visok odmerek - 30-40 mg 1 krat 5 dni. Ko ti načini Seveda odmerek drog povprečno 200-300 mg. Ponavljajoče se tečaji zdravljenja se običajno izvaja po 2-4 tednih (odvisno od časa izginotja znakov toksičnosti).
V zadnjem času v tujini uspešno uporabljajo visoko in ultra-visoke odmerke metotreksata zaščiten antidotno levkovorinu. V teh primerih, za 4-24 ur intravensko od 50 do 500 mg / kg (povprečno 7,52 g / m2) zdravila. Da bi preprečili neželene učinke na ledvice za 12 ur, da dobimo metotreksata injekcije hiperhidraciji, ki se je nadaljevala za en dan po začetku uporabe. Zdravilo dajemo pri pH urina doseže 7.0 ali višji. Če je pH urina pod 7.0, ki je predpisana dodatna natrijev bikarbonat.
Po 2 h po intravenskih infuzij metotreksata levkovorina pri 15 mg / m2, je injekcija ponovi vsakih 6 ur (skupno 8 uprav). Levkovorina lahko dajemo intramuskularno in 15 mg vsakih
h ali 9 mg vsakih 6 ur, čemur sledi jemati oralno vsakih 6 ur (skupaj 4-krat). Smiselnost ustno levkovorina. Kot varovalo se lahko uporablja tudi in timidin encimskega karboksipeptidaze.
Stranski učinek. Med zdravljenjem z metotreksatom pri bolnikih lahko pride do motenj v prebavilih. Dispepsije sindrom manifestira kot slabost, bruhanje, driska, stomatitis, gastroenterokolitisi lahko pojavi lokalno draženje ustne sluznice, požiralnika in črevesja razvoju gingivitis, glositis, ezofagitis, ulceroznega lezije črevesni sluznici. Zdravilo je myelodepressivnym ukrepe, tako da bolniki pogosto razvijejo zmerno levkopenija, anemija in trombocitopenija. Včasih hepatopathy in dolgotrajna uporaba zdravila lahko razvije fibrozo in celo cirozo. V navzočnosti bolnikih s kronično
bolezen ledvic lahko kaže nevrotoksičnega o dogodkih, ki nefritis in cistitis.
Nekateri dvorana zdi konjunktivitis, občasno - rektity, dermatitis, hiperpigmentacija kože, alopecija. Primeri alergijskega pljučnice. Intratekalna pogosto opazimo nevropatija - krči, omotica, glavobol, trofičnih motenj.
Veliko bolezni se pojavijo v obratni smeri in po podaljšanje intervala med odmerki ali zmanjšati odmerek metotreksata niso dodatna terapija.
Metotreksat varovalo je levkovorina. Torej, v hujših primerih bolnika prevelikega odmerka drog je treba takoj začeti 3-6 g levkovorinu. Hkrati pa ni priporočljivo za levkovorina in metotreksatom.
kontraindikacije. Nosečnost, jeter in ledvic, inhibicija hematopoeze v kostnem mozgu. Pri visokih stopenj sečnine in kreatinina, lahko tudi majhni odmerki metotreksata povzroči hudo zastrupitev.
Oblika in skladiščenje za javnost. Za oralno aplikacijo tablete metotreksata sproščanjem, obloženih tablet, od katerih vsaka vsebuje 0,0023 g (2,3 mg) preparata- v večkratnikih 30 tablet. Za injiciranje izdan ampule 0,005 g (3 mg). Raztopine pripravimo tik pred dajanjem.
Sestavek je shranjena v suhem in temnem prostoru pri nizki temperaturi (5 .. 10 ° C) seznam BA
Spustite drog transnacionalne korporacije "Pharmacia in Upjohn» Podjetje «Lederie» (ZDA) - Glavni dobavitelj, Rusijo in Ukrajino. Izvozniki so tudi Češka, Belgija, Avstrija, Francija, Litva, Finska, Švedska, Indija.