Podrobnosti o fluorouracil - fluorouracila

Video: Fluorouracil Cream 5%

fluorouracilom - Phthoruracilum.
Sopomenke: 5-fluorouracil, Efodix, Efiindex, Efiirix, Efiidex, Fluoroplex, 5- fluorouracilom Fluorouracilum, Fluril, Fluroblastin, Ftoruracillum, 5-Ftoruracilum, FU, 5-FU, NSC-19.893, Queroplex- uracil, 5-fluoro .
Fluorouracilom spada v skupino in je analogna antimetaboliti pirimidina komponent nukleinske kisline. Kot je znano, pirimidinskih baz - citozin, uracila in timinske del nukleinskih kislin. Fluorouracilom - fluorirana pirimidin, fluorirana pirimidin ali njegova molekula sterično podobna molekula uracila Zaradi bližine Van der Waalsove polmerov fluora in vodikove atome. Ko v telesu, lahko fluorouracilom začne konkurirati uracil, tj se je antimetabolit, biokemijske in je substrat za encime, ki so odgovorni za presnovo uracila.
S tem kemijske strukture 2,4-dihidroksi-5-fluoropirimidina.
Fluorouracil - bel kristaliničen prah z rahlo rumenkast ton, je slabo topen v vodi in alkoholu, zlahka topen v vroči vodi in raztopinami baz.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Fluorouracilom pripada precej strupenih zdravil. Parametri toksičnosti za različne načine dajanja, so blizu. Omejevanje toksičnosti so motnje prebavnega sistema in zatiranja hematopoeze.
Po uvedbi semi-pravne odmerka drog povzroča inhibicijo hematopoeze mikrobov. Najbolj občutljivi na delovanje fluorouracilom mieloidnih in eritroidnih, manj občutljivo - trombocitov in najmanj poškodovano limfnega kalčkov. Levkopenija povzročila skoraj popolno izginotje krvnih segmentiranih nevtrofilcev in manj izrazit upad v absolutnem čistih limfocitov. Relativno število limfocitov izrazito poveča. trombocitov zmanjša v povprečju za 30-50%. Močno zmanjša število krvnih retikulocitov s skoraj popolno izginotje njihove 5-7 dneh. Ob istem času, je vsebina rdečih krvničk in hemoglobina v teh pogojih ni bistveno spremenila.
V aplazije kostnega mozga je praznoval in ohranjena le posamezne otoke hematopoeze. Odkriti generacijo celic velikank ne uspe, čeprav se včasih zdi, subgigantskie obliko nevtrofilnih mieloične in metamyelocytes. Ob močnem zmanjšanju števila eritroidne celic in poveča relativna vsebnost myelokaryocytes limfoidne elementov. Kršitev limfopoietično vplivala fluorouracil kažejo zmanjšanje vranice razmerje in izčrpavanje celične sestave vranice, čeprav so te spremembe reverzibilne.
Pomemben zaviranje hematopoeze opazili po uvedbi minimalne smrtnega odmerka fluorouracil, ki se postopoma povečuje več kot 7-9 dni. Reverzibilnost toksičnega učinka zdravila na krvi je precej nizka. Po 12-14 dneh začne rekonstituciji belih krvnih celic, granulociti, in zlasti povečanje števila kostnega mozga celic z jedri. Popolna regeneracija krvne slike in kostnega mozga je več kot mesec dni.
Krvotvornih sprememba usmeritev je ohranila tudi po uporabi pripravka v okviru terapevtskih odmerkov, ki pa so izražene v manjšem obsegu. Kršenje hematopoeze v kostnem mozgu prikazani kot poseben hipoplazijo. To ohranil le majhno količino in leykoblasticheskih eritroblastna elementov, med katerimi jih najdemo limfoidne oblike, plazemske celice in stromalne elemente mrežastim z degenerativne spremembe v njih. Hkrati v kostnem mozgu izgine sposobnost za regeneracijo, in po 7-10 dni začne postopke za izterjavo.
Ena izmed najbolj značilnih in konstantnih lastnosti FU je njegova sposobnost, da povzroči motenj prebavnega trakta. Psi so označene izguba apetita, destruktivnih sprememb v organih, disfunkcijo motorja in izločevalno aktivnostjo. Ciklus dajanje zdravila v visokih odmerkih pri živalih močno zavira izločanja želodčne kisline, hrana spreminja razmerja posameznih sestavin. Kršitve sekretorni dejavnosti in so kratkotrajna faza.
Po nanosu izmenjavo fluorouracil v znakov odmerkov podgane zdravljenju poškodb, izražena v atrofični in anoksijskih sprememb prevleke in žleznega epitelija, inhibicijo sekretornih procesov, videz vnetne infiltracije sluznice in submucosa.
Morfogistohimicheskie spremembe v prebavnem traktu je značilna slabša hemodinamskih in degenerativnih sprememb peresa, žleze slinavke, želodca, dvanajstnika in tankega črevesa, pankreasa celice, poškodovane enterokromafinu aparat. Te spremembe so zelo obstojne, vendar reverzibilna. Glede na globino lezij, zlasti izstopa v tanko črevo, nato gosta in želodca. V času zdravljenja se lahko pojavi golše.
Zdravilo povzroča spremembe v funkcionalnem stanju trebušne slinavke: bazalnih glikemije povečana, zmanjšana toleranca za glukozo, povečano izločanje inzulina v prebavnem hiperglikemijo.
Fluorouracilom inaktiviramo v jetrih in dokazi izgovarja hepatotropic. V zgodnjih pogoji po spremembah za vbrizgavanje v jetrih so reaktivni, in pozneje - destruktivno naravo. To nenormalno glikogenoobrazovatelnaya, proteine, sekrecijski in vpojna-razstrupljanju funkcijo jetrih in pigmentnih in druge presnovo lipidov. Dezitstoksikatsionnoy motnje jetrne funkcije so precej odporni in valovita značaj. Reverzibilnost toksičnega učinka zdravila na jetrih nizka.
Subtoxic odmerek LD25, vzroki drog pri živalih poveča vsebnost lipidov iz vseh njenih frakcij, zlasti trigliceridov in fosfolipidov in njihovih razmerjih sprememb. To spremlja izboljšano odlaganjem lipidov v tkivu jeter, ki je povezan z znatnim zmanjšanjem ravni glikogen.
Povečanje vsebnost preostalega dušika in beljakovin dušik koncentracija reduciramo v infarktom jeter tkiva in vranico, kar kaže povečanje kataboličnih procesov vplivom fluorouracil.
Žolč Naprava ima relativno visoko toleranco do fluorouracil. Vendar pa v je obdobje dajanja pomnožili bioelektrični aktivnost in kontraktilnih aktivnost žolčnika, zmanjšuje tonus sfinktra mehanizma skupnega žolčevoda v.
Pod vplivom fluorouracila pomembnih sprememb, opaženih pri presnovi energije v jetrih. Subtoxic odmerki pri zdravih podganah povzroči zmanjšanje adenilna sistemskih komponent, vsebnost glikogena in povečanje laktata v jetrnem tkivu. S tem se bistveno zmanjša sposobnost fosforilacije mitohondrije pred povečati njihovo aktivnost označevalnih encimov - citokrom oksidaze in sukcinat dehidrogenaze, mitohondrijska membrana prepustnost moten.  
V čas fluorouracil terapevtski odmerek zdrave živali pripelje do zmerno jetrno okvaro z frakschn sprememb onnopo sestavo beljakovin. Tako obstaja Dysproteinemia: albumina vsebnost reduciramo, povečanje števila a-, (3- in y-globuline] zmanjša razmerje albumina, globulina vsebine na celotnih lipidov in njegove frakcije ima tendenco naraščanja ..
Tudi pri terapevtskih odmerkih pri zdravih živalih drog zavira sintezo glikogena, vodi do zmanjšanja antioksidativno aktivnost jetrnih lipidov. Tako je dolgotrajna aktivnost zmanjšuje zvezdastih retikuloendoteliotsitov (kupferovskhih celic). Funkcionalne motnje jeter spremljajo morfološke spremembe, dokler razvoj mikronekroza žarišč. V nasprotju z zdravljenjem z alkilirna sredstva, v kratkem času po funkciji in strukturo jeter uspešna kemoterapija fgoruratsilom preračunavanja ne zgodi. Nasprotno, včasih se povečuje dysproteinemia in slabitev nekaterih funkcij.
Fluorouracilom v poskusu kaže kardiotoksičnost in povzroča srčne bolezni pri malih živalih. Že v prvem dnevu) po enkratnem toksično dozo aplikacija fluorouracilom naveden na ritma in prevodnimi motnjami ECG: atrijska fibrilacija, prehodna paroksizmalna tahikardija, aritmija. Normalizacija srca pojavi v 3-4 tednih.
Psi v toksičnih odmerkih, ima zdravilo nima pomembnega vpliva na parametre srca. Vendar pa so opazili zaviralni učinki na svojih presornih adrenergičnih receptorjev. Po intravenski injekciji v dozi, ki je blizu pol-pravni in večji terapevtski se tam povečano razdražljivost in gibanje aktivnost- klonični-tonično krči, ataksija. Ti simptomi hitro izginejo. Do konca študije - rahel padec arterialngo tlak, upočasnjeno sinusni ritem.
Pomembne spremembe v fluorouracil povzroča limfnem tkivu. Že na 1 dan po dajanju zdravila v toksičnega odmerka zmanjša teža indeksi timusa, vranice in bezgavk, zmanjša število limfoblasti, limfocitov in plazemskih celic različnih zapadlosti. Po zaviranja obdobju pride do intenzivnega širjenja limfnih celic, ki vodi do hudih plazmatizatsii limfatičnih organov kot tudi hiperplazijo z mrežastim in mieloično elementov. V obdobju oster izčrpanja celične sestave limfatičnih organov in mieloične vrste v kostnem mozgu so pokazali izrazito limfoidnega reakcijo, ki je nastal z migracijo celic iz limfnih organov, predvsem iz priželjca.
Usmeritev teh sprememb je shranjena na deviznem fluorouracil uporabi, vendar so izražene v manjšem obsegu, se pojavi okrevanje v krajšem času.
Fluorouracil zavira imunološko aktivnost organizma. Imunosupresivnih učinkov izpostavljeni tako induktivnih in proizvodno fazo protitelesa s prevladujočo inhibicije kletok- protitelo proizvajalci. To znatno zamudo imunološki "zorenje" limfatičnega tkiva, očitno, in določitev imunološki pomanjkljivosti. Živali zdravljene s fluorouracilom, zmanjšana Pravilno krvi DIN, kot tudi njene antibakterijske lastnosti.
Pod je vpliv formulacije v terapevtskem načinu nekoliko zmanjšano fagocitna aktivnost nevtrofilnih granulocitih, razlikuje za aseptično vnetja pri podkožnega vezivnega tkiva.
Posebnost fluorouracila je, da po krajšem limfopenijo stimulira proces transformacije celic v polyblasts.
Ugotovil je škodljiv učinek fluorouracil v retikuloendotelijskega sistema.
Zdravilo celo v terapevtskih dozah povzroča spremembe v hipofizi sistemu - ovariji nedotaknjena in živali s tumorji. To znatno zmanjšanje teže in znatno povečanje hipofize nadledvične mase, medtem ko je masa jajčnikov, maternice, ne pa bistveno spremenila. V jajčnikih zmanjša število foliklov, ki zazna ciste. To zmanjša količino astralnih dni, bolj izrazito v neokrnjeni živali. Vsebina v hipofiznih gonadotropinov znatno povečal. Fluorouracil celo pri visokih dozah ne vpliva na sintezo 11-ACS AKGT in izločanja.
Zdravilo vodi do motenj intraorgan deviznih mikroelementi so pomembni za živ organizem. Pri visokih dozah, povzroči znatno zmanjšanje vsebnosti niklja, cinka, bakra, molibdena, železa in mangana. Obnavljanje njihovo raven postopoma. Večkratna uporaba fluorouracila prenašali odmerkov pri živalih povzroča tudi motnje intraorgan menjalnih elementov, vendar so veliko manj izrazita.
Spekter protitumorsko dejavnosti FU je precej širok. V poskusu, dobra antiblastični učinek doseže z tumorje epitelnega in vezivnega tkiva izvora.
Z nepopolno tumorske regresije vplivom fluorouracil njej razkrije lezije z znaki poškodovanih celic gigantizma, hipo- in giperhromatoz, pyknosis jeder, vacuolization v citoplazmo in jeder. Pri popolni progresija lezij prikazani skleroze. Prvi ultrastrukturni spremembe so določeni v jedru tumorskih celic, nato pa - v jedrce, kasneje - na citoplazme organel. Poškodbe celičnih organelov spremlja povečanje količine lipidov granul in lizosome citolizo, zmanjšanje vsebnosti DNA v jedrih celic.
Je citotoksični učinek fluorouracila razvidno iz kultur tumorskem tkivu. Celotna razpad celice s prenehanjem nadaljnjega širjenja poteka pod vplivom zdravila na HeLa celicah, HEP-HEP-1 in 3 pokazali znatno inhibicijo rasti kultur meningiom in ascitne obliki Ehrlich tumorske celice občutljive na zdravila. Fluorouracilom je skoraj brez kontaktnih ukrepanje tudi v visokih koncentracijah.
Zaviralni učinek fluorouracila ima aktivno proliferiruyuschie- normalnem tkivu. Zavira jetrnih celic regeneracijo po delni hepatektomiji in hormon inducirano proliferacijo celic semenskih mešičkov in epifiz hrustanca. Tumorsko tkivo je bolj občutljiv na fluorouracilom kot zarodka. Zdravilo kaže baktericidno aktivnost.
Fluorouracil ima visoko kumulacije toksičnega učinka, zlasti izrazito v dnevnem dajanje živalim. Popolne odprave toksičnega učinka zdravila dajemo v minimalni smrtnega odmerka se pojavi v 12-15 dneh.
Mehanizem delovanja. Menijo, da FU zavira sintezo nukleinskih kislin v tumorske celice na dva načina. Prvič, zavira aktivnost encimov, ki sodelujejo pri sintezi pirimidin. Dokazano je, da dobljeno Postopek biotransformacija ftordezoksiuridinmonofosfat blokov drog sinteza timidin uridina.

Celice tumorjev in normalnih tkiv pojavi biotransformacijo fluorouracil, da se tvori fluorirane nukleozidi in nukleotidi. Inaktivacije zdravila poteka predvsem v jetrih. Tako je v tumorjih z pirimidinofosforiboziltransferazy visoki ravni (PiFRTF) reagira z fosforibozilpirofosfatom fluorouracilom (FribPF) - reakcijski pirofosfoliza - da se tvori fosfouridinmonofosfata nukleotid (F-UMP).
V drugih tumorjev in normalnih tkiv z učinkovanjem fluorouracilom in uridin fosforilaze kinazo pretvori tudi v nukleotidno F-UMP. Ta pretvorba se pojavlja v dveh fazah. Nato z uporabo sistema F-UMP kinazo fosforilira v difosfat (DP) in trifosfat (TP), ki so glavni metaboliti fluoroacila v tumorskih celicah. To je bilo ugotovljeno, da se lahko substrat RNA polimeraze tudi F-UTP in vključene v RNA.
Nadalje je ribonukleotidov fluorouracilom deeoksiribonukleotida majhna količina (F-odlagališče) določi v tumorskih celicah. Njen nastanek lahko pride na tri načine: z dvostopenjskim "smrtonosno sintezo", ki vključuje dezoksiuridinfosforilazy in kinaze pod transglikozidaz rnbonukleotidreduktaznoy ali kot posledica reakcije.
To je bilo, da F-dump ne fosforilira v di- in trifosfate, in ne smejo biti vključeni v DNK ampak je močan inhibitor timidilat- sintetaze. omejevanje sinteze DNA. Tudi v trenutku koncentracijah (10 -10`TvI) FdUMF hitro in ireverzibilno inaktivira encim v tumorskih celicah, kar vodi do izčrpanja bazenu timidinnukleotidov, blok sintezo DNA, neuravnoteženo rast in smrt tumorskih celic.
Skupaj z inhibicijo timidilatne poglavitni vzrok smrti z delovanjem fluorouracila tumorskih celic tudi analogna stikala-fluorouridin trifosfat RNA v različnih frakcijah. S sodelovanjem v predhodnik ribosomske 45s-PHK, ta analogija zlomi to predelavo v 28S-PHK in 18S-PHK. Takšna ribosomsko podenoto, ki vsebuje pokvarjene RNA, nezmožnost, da se tvori celotna ribosomalno, kar vodi do kršenja sinteze proteinov. Obračanje fluorouracil mRNA lahko privede do napak zaradi prevajanja nepravilne analogne seznanjanjem z ostanki gvanina tRNA anticodon. Predpostavlja se, da so vključeni v tRNA molekuli, lahko fluorouracilom kršiti ne le svojih sprejemno lastnosti, ampak lahko vpliva tudi na procese metilacije tRNA.
Tako je možno, da lahko nepopravljive disfunkcija informacij, ribosomske in prenos RNA z vključitvijo FU v njih povzročajo, prav tako igrajo pomembno vlogo v mehanizmu delovanja proti tumorjem.
Indikacije za uporabo zdravila. Fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z malignimi tumorji prebavnega trakta - rak želodca, požiralnika, pankreasa, tankega črevesa, debelega črevesa in danke. Dobro terapevtski učinek je možno v naprednih primerov raka dojke, raka jajčnikov, jeter in žolčnika, kakor tudi za topično aplikacijo pri bolnikih s epiteliome, karcinoma bazalnih celic, hiperkeratoza. Zdravilo je pogosto vključujejo različne oblike shem kemoterapije tumorjev. Zlasti pri PLATIDIAM njegovo uspešno uporabo pri zdravljenju tumorjev glave in vratu.
Doziranje in upravo. Fluorouracil uporablja intravenozno, intraarterijsko, kot tudi mazilo 5%. Priprava DM intravenozno dajemo pri 15 mg / kg. Injekcije vsak drugi dan. Odmerek potek zdravljenja - 3-5 g in z dobro vzdržljivosti in otsutstvii- stranskih učinkov - 7,5 g
Dnevni odmerek in način dajanja zdravila se lahko spremeni. Pri odmerku 12,5 mg / kg intravensko na dan v 3-5: dni vsak mesec. Drugi način dajanja drog: 15 mg / kg intravensko vsak teden 1,5 meseca. Z intervali med zdravljenji vsaj 1 mesec.
izvaja tudi peroralni aplikaciji fluorouracilom pri bolnikih z rakom želodca. Zdravniki raje 5 dni neprekinjeno infuzijo, ki velja za manj strupene. Prav tako smo razpravljali o vprašanju injekcijo kapljično, včasih tudi v kombinaciji z agayupurinolom. V tem primeru lahko en sam odmerek fluorouracila poveča na 3 g
Stranski učinek. Zdravilo je opazen toksičnost. Tam so lahko toksični manifestacije na delu prebavnega trakta, hematopoetske in kožo. Pri zdravljenju lahko povzroči slabost, bruhanje, izguba apetita, bolečine v trebuhu, driska, stomatitis. Lahko razvije levkopenijo in trombocitopenijo, dermatitis, hiperpigmentacija, izpadanju las. Če prevelikega odmerka označene bolezni jeter, cerebralne ataksijo.
kontraindikacije. Ni priporočljivo za uporabo pri bolnikih v terminalni fazi bolezni, ko je huda kaheksija, zaviranje hematopoeze. To se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki so prejeli visoke odmerke obsevanje medeničnega organov, nenormalno delovanje jeter, ledvic.
Oblika in skladiščenje za javnost. Fluorouracilom voljo v 5 ml ampulah v obliki brezbarvne ali rahlo rumenkaste 5% -ne raztopine, ki vsebuje 250 mg natrijeve soli zdravila (1 ml raztopine 50 mg) in 5% mazilo a (20 g v cevki). Za daljše shranjevanje morebitno rahlo razbarvanje zdravila, vendar o tem ne zmanjša. Ni mogoče hraniti pri nizki drog (zmrzišče) temperaturo s temperaturo nad +10 ° C Če je treba za shranjevanje v hladnem Nastalo oborino pred uporabo z viale rešitvami segrejemo v topli vodi in stresamo do popolnega raztapljanja. Sestava je shranjen v temnem prostoru v seznamu A.
Glavni proizvajalec in izvoznik podjetje «Hoffman la Roche» (Švica). Zdravilo se proizvaja tudi v Ukrajini, Rusiji, ZDA, Litva, Švedska, Belgija, Avstrija.