Korelacija med kemijsko strukturo in aktivnostjo v vrstah aminopiridine - farmakološka ureditev duševnih procesov

Analiza podatkov o farmakoloških lastnosti znanih in aminopiridine polimetilen derivatov 4-aminopiridipa kaže na prisotnost te vrste z novo vrsto aktivnosti snovi. Lahko se imenuje univerzalni poživila proces vzbujanja. Osnova je glavni učinek - blok nekatere vrste kalijevih kanalov membrane ali motenja odkritju. Ta osnovni, temeljni mehanizem znižanje kalija tok vodi do razvoja verige dogodkov: akcijski potencial podaljšanje - povečati vnos Sag + - krepitev mediatorja za javnost - povečanje aktivnosti postsinaptične struktur.
Shema Drive novi ukrepi na terenu stimulatorje.

Na polimetilen so derivati ​​teh učinkov dopolniti z inhibicijo holinesteraze, kar še dodatno poveča stimulacijsko učinek postsinaptične pripravkov. Rezultat te verige fiziološko pomembnih procesov za povečanje učinkovitosti, učinkovitost vzbujanje pulza. Za živca - je povečati aktivnost njenih članov, za mišice - povečana kontrakcije aktivnost, organe - povečajo funkcionalno aktivnost kot celote. Prav tako je pomembno, da ta zdravila povečajo ne samo aktivnosti normalno delujočih živčnih in mišičnih sestave in telesa, ampak tudi, da se obnovi po poškodbi različnih vrst poškodb.
To slednje dejstvo je ta skupina snovi, ki je zelo obetaven za medicinsko prakso. Morajo biti posebej koristna pri velikem številu različnih poškodb perifernega živčnega sistema (nevritis, polinevritis, poliradikulonevropatije), ki so opremljeni z vzbujanje živčnega pareza in paraliza. Poleg tega so lahko učinkoviti v zgodnjih fazah multipla skleroza in druge oblike spinalnih poškodb vrvi. Te formulacije so navedena pri boleznih živčno-mišičnega sistema, in miastenijski gravis sindroma [Hecht, Ilin, Badalyan 1982- 1983]. Glede snovi pozitivno vplivati ​​na delovanje možganov, učenja procesov je priporočljivo uporabljati to skupino drog lezij osrednjega živčevja (možganske učinkov vaskularnih motenj, travmatska poškodba možganov in tako naprej.) S poslabšanje spomina motorike. Potrebni so tudi pri zmanjševanju funkcionalno delovanje gladkih mišic organov, za indukcijo dela.
Analiza povezava med strukturo in delovanje teh spojin skupin razkriva nekaj vzorcev, ki so pomembne za napovedovanje tipa opisane aktivnosti. Primerjava učinkov aminopiridine in njihovih derivatov kaže polimetilen
za krepitev in obogatitev delovanje slednjega na molekularnem nivoju: 1) izboljšanje blokado kalija kanalov- 2) je možno vplivati ​​na različne populacije kalijev kanalov- 3), je več kot 1000-kratno povečano aktivnostjo anticholinesterase drog - polimetilen derivati ​​aminopiridina- 4) zanimivo dejstvo pojavu skupaj za blokado kalijevih kanalov in sposobnost inhibicije prepustnost natrijevega electroexcitability membransko teh zdravil, medtem ko je 4-aminopiridin in spojine njim podobno take sposobnosti ni bladayut. Vloga kombinacije blokade kalijevih in natrijevih kanalov v spektru delovanja polimetilen derivatov aminopiridin zahteva nadaljnje preučevanje.
Tako je naša priprava ima dobro kombinacijo učinkov, ki jih dopolnjuje ukrep spodbudno za izvedbo vzbujanje. Možno je, da je snov na voljo več optimalno kombinacijo ukazannyh- molekularnih učinkov.
Zanimivi rezultate dobimo s primerjavo lastnosti naših ciljnih zdravil z lastnostmi, ki so blizu strukturi spojine - 5-amino-1,2,3,4-tetraakridinov [Shaw Bentley, 1953] in 4-substituiranih 2,3-polimetilenhinolipov [Patnaik et al ,. 1966]. Zato se zdi pomembno ohraniti 1CHN2 nesubstituirano skupino v legi 4 piridinskega obroča.
Tako opisana Patnaik et al. 4-substituiran 2,3-polimetilenhinoliny namesto amino skupino v legi 4 ali pa ciklično alifatsko skupino.

V tem primeru je aktivnost pade ostro anticholinesterase zdravil, so učinkovite koncentracije zmanjša od 1 10 ~ 7-10-9 M spletne snovi 3 4,3 10 ~ 10&ldquo-5 M. Vpliv na kalijevega prepustnosti membran niso proučevali. Te snovi ohranijo analeptic lastnosti, je antagonizem z drogami in zdravili kažejo analgetične lastnosti in mestnoanesteznruyuschie spodbujajo dihanje.
Delovanje te skupine zdravil na centralni živčni sistem, ki se kaže v hiperrefleksija, poveča motorično aktivnost živali, simptomov Straub, razvoj klonični in tonik konvulzije. Poleg tega so oslabile sedativ in toksične učinke barbiturati. Snovi, ki se imenuje izboljšanje
dihanje, ki ni blokirana z denervacije karotidne sinusa in aortne. po blokade tiopental, pentobarbital, fenobarbital in Kloraloza in morfija ne ozdravijo sapo. Po drugi strani, fenobarbital in pentobarbitala oslabljena toksično delovanje te skupine zdravil opozoril smrti živali po zdravljenju z smrtnih odmerkov snovi. Najbolj aktivni stimulans centralnega živčnega sistema in dihal analeptic № priprave je znašal 19, najbolj aktivni inhibitor holinesteraze - № 17 № snovi 7 in 35 3 malo aktivnih obeh testih.

V tem poročilu, Patnaik et al. Pripravili smo naslednje pripombe, ki so privedli do zaključka, pomembno analizirati strukturo povezav in ukrepanje v teh seriji spojin.

1. NH2-rpynnbi substitucija v položaju 4 v veliki meri zmanjša aktivnost teh zdravil proti holinesteraze primerjavi z našimi filter snovjo A. Hkrati je stimulacija centralnega živčnega sistema zadrži PAS visok nivo.
2. Najbolj aktivni droge v študiji Patnaik et al. so snovi z najvišjim številom metilenskih skupin (3). Izkazalo neaktivne spojine, ki vsebujejo najmanjše število teh skupin (1).
3. Primerjava osrednji spodbudno in anticholinesterase lastnosti nekaterih snovi ne prepozna jasne korelacije med njimi. To (45 gl. Tabeli.) Pomeni, da drugi mehanizmi delovanja teh stimulacijo agentov, ki popolnoma ustreza skupine A in so značilni za drogo.

Zaradi majhnega števila znanih blokatorji kalijevih kanalov, membrana vprašanje odnosa med njihovo kemijsko strukturo in biološki učinek komaj raziskana. Vendar pa so nekateri sposobni prepoznati vzorce. Pri poskusih na različne predmete (lignjev velikanski akson, skeletnih mišičnih vlaken, ranvierov zažetek konice srca ishiadičnega živca in tako naprej.) So pokazale, da v nizu aminopiridine sposobnost blokiranja kalijeve kanale membrane, da inhibirajo kalijev prepustnosti povečuje z naraščajočim številom amino, hidroksi ali metil skupinama v njihovi strukturi. Na primer, 3,4-diaminopiridina in 4-metil-2-aminopiridin aktivna v nekaterih poskusih blokirati prepustnost membrane kalija kot 4-AP. Prav tako ima vrednost na lokaciji navedeni skupin aminopiridine obroča. 4-AP in 3-AP aktiven kot 2-AP in 3,4-AP presega blokade kalijevih kanalov 2,3-DAP 4m2-AP. Ta aktivnost se zmanjšuje v naslednjem zaporedju: 4-aminopiridip - 2,3-diaminopiridina, - 3-oksi-piridin - 2-piridin oksi1 [Schauf sod, 1976- Meves, Pichon, leta 1977 Kirsch, Naruhashi 1978.]. Na splošno velja, zdravila, ki nimajo amino, hidroksilno ali metilno skupino, neaktivni proti kalijevih membrana kanalih.
Prav tako je bilo ugotovljeno, da je aktivnost pripravkov ni odvisna od vrednosti pKa ki je enaka 6,71- 6,03, 9,18 in 9,08, v tem zaporedju, za 2-All AN 3-4-AN 3,4-DAP [Glover 1982]. Pri poskusih na žabji skeletnih mišičnih vlaken so pokazali, da je 4-AP bolj aktiven pri pH 9,8, kot pri pH 5,0, kar kaže, da sposobnost samo prazna obliko zdravila prodreti skozi membrano in deluje intracelularno. Vendar je pri poskusih na velikanski aksonov Myxicola ta sklep ni bil potrjen, saj je učinek 2-AP, 3-AP in AP-4 ni odvisna od spremembe v pH [Schauf et al., 1876- Meves, Pichon, 1977].
Te predhodne študije se dobro ujemajo z rezultati naših poskusov so pokazali okrepitev blokade kalijevih kanalov polimetilen derivatov 4-aminopiridina, kot tudi izgled njihovo sposobnost blokiranja natrijevih kanalov, inhibira holinesterazo.
Profil opisano spodbujanje učinek teh snovi kaže splošnosti njihov vpliv na procese vzbujanja živčnega, mišičnega sistema, kot tudi živčnomišičnimi sinaps. Obstaja razlog, da verjamemo, da so vse te skupine zdravil sposobnost do neke mere inhibira holinesterazo in zavre kalijeve prepustnost membrane.

Tabela 45. Učinek 4-zpmeschennyh, 2,3-polimetilenhinolinov centralnega živčnega sistema [Patnaik sod., 19SH1]

Opisano v zadnji skupini snovi niso raziskovali v zvezi s tem. To je nedvomno smiselnosti iskanju novih skupine snovi, z najugodnejšo kombinacijo teh dveh učinkov na molekularnem nivoju. Prav tako je pomembno, da ugotovite, katere spremembe so skupine teh snovi za optimalno strukturo (jakost in trajanje) blokade kalijevih kanalov membrane in strukturnih fragmentov, ki so odgovorni za inhibicijo holinesteraze. To zahteva ugotovitev narave interakcij teh zdravil z kalijevih kanalov in holinesteraze.
Vendar pa je že jasno, da take snovi odpirajo nove perspektive v farmakološko ureditev živčnega sistema. Sposobnost vplivati ​​preko njih na molekularnih mehanizmov številnih patoloških stanj jih naredi bolj zanimivo za praktične namene, kot zdravil, ki medsebojno delujejo s samo membrana natrijevih kanalov. Večje število kalijevih kanalov, razlike v svojih farmakoloških regulacije in selektivno omogoči bolj fino vpliva na vzbujanje modulira tako trdnost kot tudi obseg teh učinkov. Izboljšanje učinkovitosti posameznega stimulirajočega impulz v presinaptične vlakna zaradi repolyarizatsionnoy akcijskega potenciala faznega zamika, njen podaljšek je tako mehkejši od kovnega in bolj učinkovit način za povečanje aktivnosti živčnih celic, kot v primeru aktiviranja natrijevih kanalov uporabljajo ustrezni farmakoloških sredstev. Zadnje odpiranje natrijevih kanalov je preveč oster, čeprav je kratek, razburljivo ukrepa. S tem, očitno, povezana z dejstvom, da je snov, ki so omenjeni ukrep mehanizem na membrani natrijevih kanalov ne najdemo široko uporabno vrednost. V nasprotju s tem, blokatorji kalijevih kanalov vključujejo fiziološko svojemu stimulativni učinek. To ne vpliva grobo, saj naravno regulacijo procesa vzbujanja, vendar le v postopno narašča krepitev dejavnosti, ki so del živčnega sistema verig, vezanih regulatorni mehanizmi. Spreminjanje preko kanalčkov kalija en člen v verigi - trajanje akcijskega potenciala - vodi do sprememb v preostalih Levo - vstop kalcija v presinaptične nevrotransmiterja emisije vlaken, interakcijo z receptorji postsinaptičnem membrane. Pomembno je, da prihodnje spremembe ne pridejo takoj, ampak postopoma, v "korakih" način. Stopnja sprememb pod vplivom naknadno povezavo v prejšnji izmeni uboga določene zakonitosti značilnih za skupino živčnih celic in sinaps. Takšni ohranitveni zakoni neločljivo Razburljiv proces v specifičnih živčnih sistemov, z nekaterimi spremembami, celotno operacijo dviga ravni nevronov sistema počne. Delovanje te skupine zdravil najbolj voljne.