Kronična uporaba antidepresivov - farmakološko ureditev miselnih procesov

Trenutno je posebna pozornost namenjena učinkov dolgoročnega dajanja antidepresiv. To je posledica dveh dejavnikov.

1. V kliniki, je glavni ukrep antidepresivov običajno razvije po dveh do treh tednih uporabe.
2. Na podlagi kliničnih izkušenj v primerjavi poskusu učinki eno in dolgotrajno uporabo antidepresivov je pokazala pomembne razlike.

V zvezi s tem, prizadevanja raziskovalcev v zadnjih letih namenjen ugotavljanju posledic kroničnega uporabe antidepresivov na molekularni ravni. Izkazalo se je, da dolgo, dva, tri tedne, ki vodijo do antidepresivov pripelje do bistvenih sprememb v občutljivosti in gostote nekaterih adrenergične in serotoninske receptorje [Segal et al., 1974- Schildkraut et al., 1976- Lenarta, Kafoe- 1976- Montigny, Aghajanian, od leta 1978 Schindler et al., 1979- Vamvakides, 1983]. Tako je bilo ugotovljeno, da lahko ponovljena uporaba imipramin, dezipramin, zaviralcev MAO in drugimi antidepresivi povzroči desenzibilizacijo noradrenalina občutljivih adenilat ciklaze možganov z zmanjšanjem gostote beta-adrenergične receptorje. Hkrati gostota in zmanjšanje občutljivosti presinaptičnih avtoreceptorjev dopamin, alfa2-adrenoceptorski vezavnih mest same in antidepresivi [Vetulani, Snlser, 1975 Snlser, 1979- Antelman, Chiodo, 1981 van Praag, 1983- Racagni et al., 1983]. Občutljivost in gostota poveča receptorjev alfa-1, medtem ko alfa2 receptorje - zmanjšajo.
Na podlagi teh ugotovitev in primerjavo mehanizme delovanja antidepresivov in mehanizmov čustvenih motenj, zlasti depresije, [1981] Sugrue predlagala novo hipotezo o naravi teh pojavov. Avtor poudarja, da so rezultati enkratnega dajanja antidepresivi in ​​njeno ponovno uporabo, kot pravilo, ne sovpadayut- posebnega pomena in učinka umika drog. Tako enojna dajanje mianserina povzroči blokado alfa2-adrenergičnih receptorjev in kronična aplikacijo, se ta učinek ni zaznana. Desipramin enkratni uporabi blokov ponovnega privzema noradrenalina, in dolgotrajna uporaba zazna zmanjšanje občutljivosti alfa2 adrenoceptorjev. inhibitorji ponovnega privzema serotonina kažejo dejanje samo enojna vvedenii- njihova pogosta uporaba taka ne vpliva. Poleg tega, če so poglobitve preobčutljivost na alfa-adrenergične receptorje, ki so včasih povezane z zmanjšano občutljivostjo beta-adrenergične receptorje.
Na podlagi teh opažanj, Sugrue rekel stari ideja zmanjšano funkcionalno dejavnosti noradrenergični sistema v depresijo napačne. Zelo verjetno je, da je depresija je, v nasprotju s tem, patološko povečano aktivnost noradrenergičnih sistemov možganov. Antidepresivi tako izvajajo njihovo popravni učinek z zmanjšanjem občutljivosti noradrenergičnih receptorjev.
Takšno stališče na biološkem substratu depresije in antidepresivnih učinkih farmakološka sredstva z drugimi raziskovalci [Alpers, Himwich, 1972- Bergström, Keller, 1979- SULSER, 1979- van Praag, 1983] razpravljalo.
Posebna študija van Praag [1983] je bila opravljena s pomočjo monoamina predhodne sestavine, da bi ugotovili, kaj je podlaga za antidepresivno učinek - zaviranje ali krepitev funkcij centralne serotonina in / ali kateholaminov sistemov. Sposobnost triptofana, 5-oksitriptofana zagotavljajo timolepticheskoe ukrepe pri depresiji, povečal antidepresivni učinek predhodnih sprejemnih tirozin (prekurzor noradrenalina in dopamina) dovoljeno avtor sklepati o razširjenosti ukrepa aktivacijskega antidepresivov proti monoaminergičen sisteme v možganih.
Raznolikost učinkov antidepresivov na molekularnem nivoju, nam ne dovoli, da bi končno rešitev tega vprašanja, še naprej kopičenje dejstev, ki podpirajo enega ali drugega vidika [Brogden et al., Od leta 1978 Carlsson, Linquist, od leta 1978 Bergström, Keller, 1979- van Praag, 1983].
Tako je v tej fazi obstajata dve hipoteza o mehanizmu delovanja antidepresivov:

1. z depresijo razvija sisteme monoaminergičen hypofunction v možganih, in antidepresivi proizvajajo pridobili funkcionalno delovanje z zaviranjem ponovnega privzema monoaminov, inhibicije MAO ali drugih mehanizmov, ki vključujejo povečanje aktivnosti teh sistemov;
2. depresija spremlja hiperaktivnostjo možganskih monoaminergičen sistemov, antidepresivi pri dolgotrajni uporabi povzroči zmanjšanje njihove aktivnosti je predvsem posledica zmanjšanja gostote in občutljivost teh monoamin receptorja.

Lastne ugotovitve, ki temeljijo na sintezi kliničnih izkušenj z uporabo antidepresivov, kot tudi študija o poskusnih živalih, dokaz o sposobnosti teh zdravil antideystviya z eno samo in dolgotrajne zaviralci uprave v končni fazi povečati aktivnost monoaminergičen in predvsem noradrenergičnih sistemov v možganih. Klinika dokazuje sposobnost antidepresivov dolgotrajna uporaba ne le timolepticheskoe, temveč tudi pozitivno vplivati, da inducira poslabšanje psihotičnih motenj, delirij, povzroči aktivacijo EEG in celo pojav epileptičnega aktivnosti. V poskusu ponavljajočih (dva tedna) jemanje antidepresivov bistveno močneje kot enotni odmerek zdravila vodi k oživljanju gibljivost živali, spodbujanje njihove odzive na dražljaje bolj učinkovito podaljšuje in izboljšuje delovanje amfetamina in apomorfina ampak slabi tudi učinke rezerpina.
Trenutni podatki hkrati kažejo na prisotnost ne enega, ampak več načinov za povečanje aktivnosti monoaminergičen sistemov možganov. To lahko pripelje paleto antidepresivov učinke, vključno z učinki na ponovni privzem nevrotransmiterjev, monoaminooksidaze, občutljivost in gostota receptorjev za te mediatorjev v postsinaptične membrane- učinkovati presinaptične membrane in s tem sprosti in sinteza mediatora- blokade drugih nevrotransmiterjev sistemov in receptorji, in s tem razvoj relativne prevlade noradrenergičnega sistema v medsebojnih odnosih med njimi. Očitno zaradi takšnega različnih možnih ukrepov antidepresivnih mehanizmov, zaradi katerih je bil zadnji korak za krepitev funkcije monoaminergičen sistemov, in so tako veliko različnih zdravil, ki jih je težko organizirati tako kemijsko strukturo, spekter aktivnosti in molekularne mehanizme njihove učinke.
P in p. 5. vezjem potencialne antidepresivnega delovanja postavlja v sinapse centralnega živčnega sistema (razen zaviralcev MAO)

Receptorji postsinaptičnem membrane, nekateri temni znaki, ki posredujejo akutni učinki antidepressantov- receptorje, nekateri svetlobni znaki posreduje učinke kronično dajanje antidepresivov
S-OT - serotonin-
AT - noradrenalina,
DA -dofamin,
M-ACh - m-holinergična retseptory-
C1, A2, (B - adrenergični retseptory-
H1, H2 - histamin receptorjev,
C2 - serotoninske receptorje [Langer, Ralsman, 1982]
Sl. 5 shematsko prikazuje glavni mediator delovanja antidepresivi mestu. Poudarja razlike v učinkih akutno in dolgotrajno uporabo drog. Pri enkratni uporabi antidepresivov značilno vpliva na ponovni privzem nevrotransmiterjev, alfa-adrenergične receptorje, histamin in M-holinergične receptorje. Kronična uporaba zazna antidepresivno vpliva na serotonin-C2, alfa2- in beta-1 adrenergičnih receptorjev. Ni povsem jasno, kako se te kronične učinke antidepresivov v zvezi z njihovo terapevtski učinek na kliniki, če zagotavlja osnovno dejavnost drog ali so posledica sprememb v koncentraciji nevrotransmiterjev v sinaptični reži [Langer, Raisman, 1983- Racagni et al., 1983- Stanford et al., 1983].