Kronična uporaba nevroleptikov - farmakološko ureditev miselnih procesov

Kronična uporaba nevroleptikov in interakcija z receptorjev

Predstavitev o vplivu antipsihotikov o sistemih dopamina v možganih, bi bila nepopolna, če ne upoštevajo rezultate svojega kronično dajanje v organizmu. Izkazalo se je, da je v marsičem posledica dolgoročnega upravljanja nevroleptikov, je pomembno, da se poveča občutljivost postsinaptične dopaminske receptorje za dopamin. Ta učinek je bil prvič opisan leta 1971 Ungeistedt. Ugotovil je, da je nevrotoksičen uničenje nigrostriatni trakta povzroči razvoj preobčutljivosti striatnem dopamin receptorjev. Kasneje je bilo ugotovljeno, da ne le uničenje presinaptične terminalov, ampak tudi antagoniste receptorjev blokade, nevroleptiki povzroči tudi preobčutljivostne postsinaptični receptorji [Allikmets et al., 1981 Gianutsos s sod., 1975 Dawbarn, Pycock, 1981 zaloga, Kummer, 1981] .
Razvoj povečano občutljivost na agonisti dopaminskih receptorjev ima več pomembnih posledic. S to povezavo razvoju te resne zaplet nevroleptični terapiji kot tardivne diskinezije, in hiperkinezi nastopi pri zdravljenju bolnikov s Parkinsonovo drog L-Dope iz. V letu poskusi na podganah pridobljeni dopaminski preobčutljivostna receptorja podatkov po daljšem dajanje živalim nevroleptiki [Clow et al., 1979- Ebstem et al., 1979]. Dawbarn, Pycock [1981] sta pokazala, da kronično dajanje trifluperazina podgane za 8 mesecev spreminja nevroleptični aktivnost pri poskusih z oznako 3H-spiperona. V teh primerih je potrebno preseči 3-kratno dozo trifluperazina pobotati z spiperona vezavnih mest označeni. Nasprotno, v teh eksperimentih smo reducirali aktivnega odmerka haloperidol in sulpirid zlasti v kontrolnih eksperimentih, ki niso odstavljeni 3H-spiperona. Na podlagi teh rezultatov so avtorji prišli do zaključka, ne le na naravo učinkov kronično dajanje antipsihotikov, ampak tudi prisotnost vsaj treh populacij dopaminskih receptorjev za antipsihotike: a) fenotiazinov- b) butirofenonov- c) sulpirid in druge benzamidi.
A - resnost katalepsije pri kroničnem uporabo trifluperazina (črtkana črta) in kontrol (polne črte) po dajanju haloperidol (1, 2) in trifluperazina (3, 4), vse živali 30 minut pred akutnem dajanju nevroleptiki pripravljene inhibitor mikrosomskih oksidacije SKP 525a (n = 8 za vsako točko).
Sl. 4. Sprememba vpliva nevroleptiki v kronično njihovi uporabi

B - blok apomorfinom (2 mg / kg) stereotipnosti, in - trifluperazinom (0,25-100 mg / kg)
6 - haloperidol (0,1-5 mg / kg)
V - sulpirid (10-200 mg / kg), skupine podgan kronično prejemali nevroleptiki (1) in krmiljenje (g) živali akutno dajanje nevroleptikov izvaja 30 minut, da apomorfina- ovrednotena v stereotipnosti ocen (0 do 4) po 15 min po dajanju apomorfina
V - premik 3H-spiperona iz sporočila
z membran možganov in striatumu - trifluperazinom b - haloperidol
V - sulpirid pri kontrolnih živalih (G) in podgan trifluperazinom v kroničnem poskusu (1). Celotna vezava 3H-spiperona na membrane iz kontrolne 1,6 pmol / mg proteina, v poskusnih skupinah 2,2 pmol / mg proteina (podatka vzeta kot 100%) - statistično pomembna razlika med obema krivuljama le v primeru trifluperazina [Dawbarn, Pycock 1981]
Ti podatki so pomembni za razumevanje procesa navajanja na nevroleptikov, razvoj tolerance do njih. Številne študije so pokazale, da dolgotrajna uporaba nevroleptikov vodi do znatne oslabitve svojih farmakoloških učinkov. Študij osnovnih učinki nevroleptikov (sposobnost induciranja katalepsije in blokiranje amorfinom stereotipnosti podgan, miši), ki nadzoruje in poskusnih skupin živali v zadnjih 8 mesecev trifluperazin pridobljeni. Tako doza povzroča trifluperazina katalepsije povečal 50-krat, in galoperiodola - 6,8-krat (slika 4). Prav tako spremenilo trifluperazina odmerka (od 0,6 do 72 mg / kg), haloperidol (0,3 do 1,5 mg / kg), sulpirida (70 do 130 mg / kg) za blokado apomorfina stereotipnosti pri podganah predhodno obdelani trifluperazin [Dawbarn, Pycock, 1981].
Taka oslabitev učinki nevroleptikov odvisna od dveh glavnih postopkov: 1) indukcijo encimov in pospeševanja mikrosomskih presnovo nevroleptični preparatov- 2) zmanjšanje občutljivosti postsinaptičnih receptorjev s tem. To potrjuje študija koncentracije haloperidol v predhodno kroničnem dajanju nevroleptikov v prisotnosti in odsotnosti inhibitorja SKF 525a mikrosomskih oksidacijo. V slednjem primeru je bila koncentracija haloperidola bistveno višja.
Pri preučevanju sposobnost nevroleptiki za zamenjavo tri napisom 3H-spiperona v možganskih membranah podgan dolgotrajnem trifluperazin, pokazale znatno povečanje učinkovite koncentracije za samo trifluperazina: 2,9 ± 0,12-10-8 v kontroli in 10 2,7 ± 1,0&ldquo-7M v poskusnih skupinah (P<0,01). Изменение концентрации галоперидола и сульпирида было статистически недостоверным. Видимо, хроническое применение трифлуперазина меняет специфическое связывание с мембранами мозга фенотиазинов, но не галоперидола и сульпирида. Ослабление эффектов последних двух препаратов зависит в данном случае от индукции их метаболизма.
Bistvo postopka kronične dajanjem antipsihotičnih učinkov še ni dobro znan. Obstaja predpostavka, da je povečanje števila postsinaptičnimi membranske receptorje z visoko afiniteto za agonistov v tem primeru, dopamin, apomorfin in hkrati zmanjšanje števila receptorjev z visoko afiniteto antagonistov (nevroleptiki). Tako dolgoročno dajanje nevroleptikov v telesu, ki jih spremlja razvoj večkratnih učinkov, glavni med njimi so:

1. zmanjšana občutljivost postsinaptičnih receptorjev (ali zmanjšanje števila receptorjev z visoko afiniteto do antagonisti) na zdravilo in tesnih analogov, ki je lahko osnova za razvoj tolerance;
2. povečana občutljivost postsinaptičnih receptorjev nevroleptični različni kemični naravi;
3. izboljšanje postsinaptičnem občutljivosti receptorjev ali povečanjem števila receptorjev z visoko afiniteto do agonistov;
4. indukcija presnove drog in kemijske strukture blizu analogov.