Interakcija nevroleptikov - farmakološko ureditev miselnih procesov

interakcija nevroleptiki z drugimi vrstami receptorjev
Če nevroleptikom aktivnost ter ekstrapiramidalne stranske učinke v dobri korelaciji z blokado D2 dopaminskih receptorjev, sedativno lastnosti spektra delovanja sposobnosti drog blokirati vzporedne alfa1 adrenergične receptorje v možganih (tabela. 13). Kot je razvidno iz tabele, droge s najglobljih sedativnih učinkov, in imajo višjo stopnjo blokiranja alfa, adrenergični receptor in koeficientom korelacije med indeksi 1. in 4. stolpcev tabele enaka 0,771 (p = 99%). Hkrati koeficient korelacije med indeksi blokade nevroleptiki dofamnnovogo D2 receptorja (glej dok. 1. kolone v tabeli. 12) in alfa1-adrenergičnih receptorjev (gl. 1. kolone tabele. 13) nizka in je enako 0.239 (R<95%). Интересно отметить, что клозапин, отличающийся высокой представленностью седативных свойств в спектре своего действия, в несколько большей степени блокирует альфа-адренорецептор, чем Д2-дофаминовый рецептор (см. табл. 12,13). Также показательно сравнение производных бутирофенона: дроперидол, известный своей седативной активностью, благодаря которой он нашел применение в анестезиологии, существенно превосходит по способности блокировать альфа-адренорецептор мозга другие нейролептики-бутирофеноны, например галоперидол, спироперидол, в то время как близок к ним по показателю блокады Д2-рецептора.
Podatki nevroleptiki blokado alfa2-adrenergičnih receptorjev, so redki, vendar pa kažejo precej nižjo aktivnost priprav pred tem receptor. Antipsihotiki interakcijo z njim v koncentracijah 100-krat večja kot pri alfa 1-adrenergični receptor (glej. Tabelo. 13). Prav tako je težko oceniti vrednost informacij o interakciji antipsihotikov z histaminske receptorje v možganih [Tran et al., Od leta 1978 Young, 1982]. Ne opredeli specifično povezavo med nevroleptiki sedativnimi lastnostmi in njihove blokade histamin receptorjev (gl. Tabelo. 13).
Zelo zanimiva je razmerje nevroleptikov v serotoninskega sistema možganov in serotoninske receptorje. Številne študije s tritijem označene spojine so dokazali, da nevroleptiki vežejo učinkovito ne le dopamin, ampak tudi z serotoninske receptorje v možganih (C2-receptorjev). Tako spiperona, npr v striatumu veže prednostno na dopaminske receptorje v možganski skorji - s serotonin in v čelnega korteksa človeških možganov - alfa, adrenergični [Andorn et al, 1980.]. Za ločevanje vezavo 3H-spiperona za D2-dopamin in serotoninske receptorje C2, uporabljamo blokatorjev receptorjev. Tako Seeman [Seeman, 1980, 1982 Seeman et al., 1980] je predlagala skupno število specifično vezane markirane spierona ki je prestavljeno presežek (+) butaclamola, dodelijo povezana z Q2 in C2-položajih. Tako je receptor D2 določimo v prisotnosti drog R43448 - visoko specifično blokatorja izločanja serotoninskih receptorjev. Pri koncentraciji 10-7 M Zavira vezavo 3H-spiperona samo v korteksu, vendar ne v striatumu možganov. Sulpirid v koncentraciji od 10&ldquo-5M selektivno zavira vezavo 3H-Serono v striatumu, vendar ne v korteksu.

Tabela 13. Značilnosti nevroleptiki interakcij z adrenergične in histaminske HL-receptorje v možganih

1 * Primerjava z prvem stolpcu tabele. 12.
* 2 Primerjava 1. in 4. stolpci tabele.
3 * Podatki za izračun lg Ki vzet iz dela Peroutka [1977], U`Pnchard [1977] in Tran [197fe].
Ta tehnika se uporablja za študij vezave označenih spipero-nevroleptiki zamenjati radioligand in se veže na receptor holino-. Številne študije so pokazale [Denisenko, 1980 Golikov, od leta 1978 Miller, Hilley, 1974- Bilund, 1981], da je blokada z nevroleptiki holinergične receptorje sovpada s svojimi ekstrapiramidnih stranskih učinkov. Kjer je vez med njima obratno sorazmerna z višjo cholinoblocking aktivnosti, šibkejša stranski učinki nevroleptične učinkovine (tabela 15).
V zadnjem času, so poročali o prisotnosti v možganih veže najdišče antipsihotikov, ki se ne nanašajo neposredno na receptorje živčnih prenašalcev, vključno dopaminski receptor [Beart et al., 1982]. Afiniteto zanj nevroleptikov nižja kot pri D2 dopaminskih receptorjev in vloga teh vezavnih mest ni jasno.
Predstavljeni podatki kažejo realno pot preučevanje mehanizmov delovanja vsakega antipsihotikov droge razen prvotni nabor lastnosti, kljub enotnosti glavnega učinka. Možno je, da bo študija interakcije med zdravila na različne receptorje v možganih s pomočjo sodobnih kvantitativnih metod radioliganda pojasniti, kakšen prispevek k načrtovanja spektra materialne dejavnosti naredi vse takšnega sodelovanja.
Tabela 14. Vezava 3H-spiperona za D2 dopamina in C2-serotoninske receptorje v možganih podgan [Seeman, 1980]

* HCC - kraj nespecifične vezave. ** Številke v oklepajih so vrednosti Kd, nM.

Tabela 15. Povezava med blokado m-holinergične receptorje v možganih in pojavnost ekstrapiramidnih neželenih učinkov nevroleptiki [Snyder et al., 1974]

Opomba. Ocena "1" ustreza največjemu resnosti neželenih učinkov nevroleptikov.
* Pojavnost neželenih učinkov 5 do 1 PTS.

 
Kljub navidezni eksplicitnost in nesporno obljubo tega pristopa, veliko učinkov psihotropnih zdravil iz skupine nevroleptikov je težko razložiti le njihov vpliv na nekatere vrste receptorje. Klinične in eksperimentalne ugotovitve kažejo, Enigma, več akcijskih antipsihotikov na delovanje možganov. Lahko rečemo z gotovostjo, da je na molekularnem nivoju, farmakološki učinki nevroleptikov ustreza ne eno, ampak verige med seboj povezanih dogodkov. V tem vezju, specifična blokada D2 dopaminskih receptorjev je pomemben, morda predvsem, vendar ne edini mehanizem delovanja antipsihotikov. Tu so le nekateri od že znanega antipsihotikov vpliva na procese v možganih, ki lahko sodelujejo pri posredovanju z antipsihotiki in druge učinke:

1. Blokada presinaptičnih avtoreceptorjev in s tem vplivajo na sintezo in sprostitev dofamina- 2) učinka na encime, ki sodelujejo pri sintezi dopamina v mozge- 3) spremembe med kronično uporabo antipsihotične receptorjev, ki med seboj sodelujejo, kar povzroča spremembe v občutljivosti možganov do agonistov in antagonistov pri spreminjanju njihovega vpliva na neyrony- 4) blokada vstopa Ca2 + v presinaptične živčnega konec in s tem povezano blokade sproščanja nevrotransmiterjev, kar ima za posledico spremembe v svojem sinteze- 5) vpliva na sokih koncentracije na strukturo membrane in pri tem sprostijo ponovnega privzema, sintezo nevrotransmiterjev.

Vsak od teh učinkov odpira povsem novo vrsto pojavov, ki spreminjajo funkcionalnega stanja možganov in njegov odziv na izpostavljenost drog. Naloga bližnji prihodnosti za razumevanje odnosa med različnimi učinki antipsihotikov na molekularnem nivoju, med njihovimi učinki na različne vrste receptorje in sistemov, kot tudi vlogo, ki jo imajo pri posredovanju ključne, terapevtske in neželene učinke te skupine snovi. Pojasnitev teh točk omogoča bolj natančno določiti spekter aktivnosti, ne samo celotne skupine, in za vsako zdravilo posebej, in na tej podlagi predvideti njegov učinek v poskusih in kliniko.