Interakcija psihotropna zdravila z kalmodulin - farmakološka ureditev duševnih procesov

To ni vedno mogoče najti neposredne povezave med molekularnih učinkov zdravil in njihove farmakološke aktivnosti na ravni celotnega organizma. Primer je učinek številnih zdravil na dejavnost kalmodulin, ki je zdaj pritegniti pozornost raziskovalcev.
Kalcijev kalmodulinom vezavni protein - so odkrili, neodvisno Clieung [1971] in Kakiuchi, Yamazaki [1970] fosfodiesteraze kot aktivatorja. Kmalu se je izkazalo, da kalmodulin aktivira ne le fosfodiesteraze, ampak veliko drugih Ca2 + -dependent encimi (tab. 26). Tako kalmodulin opravlja funkcijo mediatorja znotrajceličnih učinkov Ca2 + ioni in vsaka molekula veže kalmodulin štiri ione Ca2 +.
Leta 1974 je bila odkrita sposobnost nekaterih psihotropna zdravila blokira aktiviranje učinek kalmodulin, in nadalje rafiniranih značilnosti te interakcije [Weiss, 1974, 1982 SULSER, Bobinson, od leta 1978 Hidaka, 1980- Kenigsberg et al., 1982].

Tabela 26. Nekatere encime in obdelav [Weiss et al kalmodulin odvisna., 1882)

Posebej podrobno vpliv nevroleptikov - fenotiazinski derivati ​​za kalmodulin učinkov. To je bilo ugotovljeno, da je osnova delovanja fenotiazini in drugih drog, njihova sposobnost, da veže direktno na kalmodulin, Ca2 + -dependent način.
Ta vezava je selektiven in je odvisna od naslednjih značilnosti zdravila: 1) Koeficient porazdelitev v oktanol medijih / vodotesen 2) naboja molekuly- 3) geometrija molekuly- 4) hidrofobne molekule odseki preparata- 5) amino skupina, v stranskem mestu tsepi- 7) stranske dolžine povzdignil.
Koeficient porazdelitev v okoljih oktanol / voda ima le relativno vrednost. Če upoštevamo samo neyroleptiki- fenotiazini, nato pa se je pokazala dobro korelacijo med hidrofobne zdravil in njihovo sposobnost, da blokira kalmodulin (korelacijski koeficient 0,96, P<0,001). Однако если принять во внимание и ряд других соединений, то такой четкой зависимости не выявляется. Например, резерпин, пентобарбитал, диазепам, хлордиазепоксид имеют такой же коэффициент распределения, как фенотиазины, и не блокируют кальмодулин. И наоборот, есть некоторые противомалярийные средства (квинакрин и др.) с низким коэффициентом распределения и высокой ингибирующей активностью в отношении кальмодулина. Таким образом, липофильность может быть одним из необходимых свойств блокаторов кальмодулина, но не основным и не определяющим.
Ionska moč prav tako igrajo pomembno vlogo pri interakciji z kalmodulin. Tako je kalmodulin vezavni trifluperazina z zvišanjem pH od 4,0 do 5,0, je stabilen do pH 8, 0, nato pa nenadoma oslabljena.
Posebnega pomena za blokado kalmodulin je hidrofobna interakcija med lipofilnih delov drog zahtevku nepolarno skupin kalmodulin, med pozitivno nabita amino skupine in negativno nabitih kalmodulin molekulskih skupin.
Ko je treba amino skupina in hidrofobni odseki zdravila dobro usmerjeni drug glede na drugega.
Blokator, dolžina kalmodulin močna konstrukcija zahteva veliko hidrofobne regije, ki so sestavljeni iz dveh aromatskih obročev, povezanih z enim ali dvema poloma in amina, ki je vsaj 4 atomi ogljika, odstranjen iz aromatskega obroča. Najbolj ustreza tej zahtevi nevroleptikov strukturo - fenotiazini:

Struktura podobno derivata fenotiazin je opaziti ne le v vrstah nevroleptikov, ampak tudi pri nekaterih vazodilatatorji, nevroleptiki blizu skupinam derivate difenilbutirilpiperidina (prenilamin, diphenylpropylamine), kot tudi med naftalensulfonamidov. Vse te spojine so aktivne blokirajo kalmodulin.
To je jasno, kakšno vlogo z interakcijo psihotropnih zdravil igral z kalmodulin z načrtovanjem spekter farmakološkega delovanja. Po mnenju raziskovalcev v tem vprašanju se razlikujejo. Nekateri verjamejo, da je blokada kalmodolin nevroleptikov, povezanih z njihovo antipsihotikov delovanja [SULSER, Robinson, 1978], drugi ne vidijo neposredne korelacije [Hidaka et al., 1980]. Domnevamo lahko, da številnih biokemičnih procesov, ki so pomembni za delovanje telesa in možganov sprememb, ki so posledica blokade kalmodulin. Primer je vpliv in nevroleptiki na dopamina občutljivo adenilat ciklaze, ki se bistveno spremembo pod vplivom kalmodulin. Od Laboratoriju za GN Baldenkov raziskali učinke številnih nevroleptiki in lokalnih anestetikov na dopamin-občutljiv adenilat ciklaze v prisotnosti in v odsotnosti kalmodolin (kartici. 27). Ugotovljeno je bilo, da je učinek na adenilat ciklaze veliki meri odvisna od interakcij med zdravili z kalmodulin.
Kot je razvidno iz tabele, nevroleptiki oslabi aktiviranje učinek kalmodulin v prisotnosti Ca2 +. Pri poskusih na membranah ta učinek nevroleptikov manj izrazita kot pri solubiliziranega encima.
Nevroleptiki blok kalmodulin pri sorazmerno visokih koncentracijah (1-10-6- 1T0_4M), medtem ko je njihov odnos do dopamina D-receptor izvedemo pri znatno nižje koncentracije.
Enak zaporni učinek na kalmodulin in drugih drog niso ima antipsihotik in psihotropne aktivnost - nekatere lokalne anestetike, vazodilatatorji, itd ..
Med nevroleptikov z različno kemijsko strukturo, ne obstaja jasna povezava med močjo svojega psihotropne učinek in vpliv na kalmodulin. Tako je skupina derivatov fenotiazin in butirofenonom šibkejše thioxanthenes bloki kalmodulina čeprav zelo nevroleptični aktivnosti.
Tabela 27. Učinek nevroleptikov interakcije z kalmodulin dofaminchuvstvitelnoy aktivnost adenilat ciklaze (AC-DA) NZ možganov striatum

* Razlika z učinkom KM statistično pomembno.
Zanimiva je prekrivale učinek drog na kalmodulin in dopamina občutljivo adenilat ciklaze. Atipični antipsihotiki (sulpirid, klozapin) brez induciranje ekstrapiramidalne stranske motnje ne blokirajo dopaminski občutljive adenilat ciklazo in ne interakcijo z kalmodulin, verjetno zaradi D1 dopaminski receptor, podoben D2 dopaminske receptorje v striatumu.
Vsi ti podatki še ne zaznavajo neposredno povezavo med vplivom mamil Pas kalmodulin in njihovih psihotropne učinke. Namesto učinek na kalmodulin približa singularnostmi učinek psihotropna zdravila na membrani in transportnih ATP. Vloga teh agentov v lastnostih tvorbo spektrom delovanja psihotropnih snovi vedno zahteva posebno pojasnilo.
Tako napredek pri dešifriranju molekularne mehanizme bioloških farmakoloških učinkov na mentalnih funkcij dokazuje mnogostranost teh skupin učinkov droge za tako delovanje možganov in celega organizma.