Mesta antidepresivi vezavo - farmakološko ureditev miselnih procesov

Po odkritju dopaminski receptor posebnega za nevroleptikov, benzodiazepinske receptorje začela intenzivno iskanje vezave mesta v možganih in na druge skupine zdravil. Ta linija raziskav izkazalo za plodno in za različne vrste sredstev našel neuropsychotropic specifičnih vezavnih mest. Zlasti antidepresivi pokazalo visoko gostoto vezavnih mest v hipotalamusu, caudatus jedra, substantia nigra, hipokampus [Raisman et al., 1979, 1980- Gross in sod., 1981 Brunello s sod., 1982 Rainbow et al., 1982 - Langer, Raisman, 1983]. LLO vsej verjetnosti, obstaja več različnih antidepresivi iz vezavnih mest. Trenutno je najbolj temeljito preiskati zavezujoče mesto imipramina in dezmetilimipramina (dezipramin).
-3H označeni imipramin specifično veže na možganske membrane in trombocitov. V možganih se imipramin veznih mest se nahaja v presinaptične terminalov serotoninskih nevronov in so vključeni v regulacijo mehanizma ponovnega privzema serotonina. Gostota vezavnih mest hidroksiimipramina spreminja v različnih predelih možganov. Tako, na hipotalamus, hipokampusu in repa jedru naslednjimi značilnostmi: Kd oziroma enaka ± 6,7 7,6 ± 1,0- 1,9- 4,2 ± 1,2 Bmax enaka HM 500 ± 301 ± ± 57- 52- 263 ± 50 fmol / mg proteina. Zanimivo je, da triciklični antidepresivi z različno aktivnostjo inhibirajo specifične vezave 3H-imipramin :. 1S50 je od 23 do imipramin, dezipramin, da - 300, doksepin - 150 LMW atipičnih antidepresivov, so neaktivne v teh eksperimentih [Raisman et al, 1980- Hrdina et al ,. 1980- Briley s sod., 1980]. Zatiranje triciklični antidepresivi specifične vezave 3H-hidroksiimipramina ima konkurenčno naravo. Uporaba optični izomeri femoksetina in paroksetin kažejo stereoselektivnost takšno inhibicijo [Langer, Raisman, 1983].
Tesna pridružitev zavezujoča imipramin mestih označeni z mehanizma obrnjene prometne serotonina so pokazale, da so ti kraji na presinapticno membrano serotoninskih nevronov v neposredni povezavi s kraja, uravnavanja serotonina. V bistvu, 3H-imipramin Ocene serotoninski transportni prostor [Gross in sod., 1981 De Montigny, 1981 Brutiello et al., 1982]. Slednja določba je bila dokazana v posebni študiji z tritija označeni zaviralci netritsiklicheskimi serotonina - norzimelidinom in paroksetin. Te droge so označeni z istimi lise na membrano kot 3H-hidroksiimipramina. Na podlagi teh študij Langer, Baisman [1983] upoštevati morebitno prisotnost posebnih prostorih (receptor), ki ureja ponovnega privzema serotonina, kot tudi za presinapticno autoreceptor uravnava sproščanje nevrotransmiterjev. Imipramina vezavna mesta, očitno, tvorjeni scela z receptorjem serotonina.

Znano je, da je število trombocitov imajo privzema serotonina mehanizem, da se vsi podobne lastnosti nevronov. In v trombocitov našel kraje posebne zavezujoče 3H-hidroksiimipramina. V tem primeru, je pokazala, da je z oznako imipramin vezavo na membrane trombocitov zanesljiv pokazatelj endogene depresije. Bolniki unipolarne depresivne psihoze zaznala nizko vezavnih mest 3H-imipramin (tabela. 18). To Nezadostno poročanje je bistveno spremenila v lucidnih intervalih, v odsotnosti depresije, kot tudi uspešno zdravljenje. Lahko se torej predpostavlja, da nizka trombocitov vezavo na imipramina, t. E. znižani količini, ki ustreza receptorjev je genetsko določena lastnost potrjuje nagnjenost k depresiji.
Tabela 18. Značilnosti vezavnih mest 3H-hidroksiimipramina v trombocitov pri bolnikih z depresijo in zdravih posameznikih

Desipramin vezavna mesta se bistveno razlikujejo od imipramin receptorjev. Nahajajo se v presinaptične terminalih noradrenergičnih nevronov in živca in povezano z mehanizmom prevzema serotonina in noradrenalina. Zanimivi posebne, visoko afiniteto vezave 3H-dezipramina so na voljo tako v možganih in na obodu v terminalih noradrenergičnih živcev. Porazdelitev in gostota imipramin in dezipramin zavezujoča strani so tudi bistveno razlikujejo (tabela. 19).
Kemična sympathectomy s 6-oksidofamina dramatično zmanjšuje Dezipramin vezno mesto in ne vpliva na vezavo imipramina. Enake rezultate vodi kirurško naklonjenostjo denervacija srca ali žleze slinavke podgan :. gostote vezavnih mest dezipramin strmo pada [Hrdina et al, 1981 Jahkel et al, 1982 Langer et al, 1982 Lee et al, 1982 ... ].
Če serotonina zavira specifično vezavo imipramina je noradrenalin in druge podlage nevronov privzem noradrenalina nima vpliva ali malo vpliva na vezavo dezipramina. To pomeni, da imajo zavezujoče Dezipramin strani funkcionalni odnos z noradrenalin prometnih mestih, vendar ne tvorijo koherentno celoto s strani, priznavanje mediatorja. Vsa zdravila, ki lahko blokirajo ponovnega privzema noradrenalina, zavira specifične vezave dezipramina.

Tabela 19. Primerjalni podatki o porazdelitvi in ​​gostoti vezavnih mest 3H-3H-hidroksiimipramina in dezipraminom pri podganah | Langer, Raisman. 1933]

Malo je podatkov o vezavnih mest drugih antidepresivov. Vendar pa je razlog, zdaj prevzeti obstoj takih prostorih ter nekaterih drugih zdravil. Ob istem času, nekateri antidepresivi, verjetno povezana z mesti, ki je bilo ugotovljeno, da imipramina in dezipraminom. Rezultati študije zdravila veznih mest zadnjo točko na tesnem sodelovanju med obema mehanizmoma posredniških učinke antidepresivov: mediator in posebne receptorje. Poleg tega so receptorji na podatke antidepresivi, potrjujejo, dopolnjujejo in podrobneje predsodkov o preferenčni udeležbo dveh nevrotransmiterskih sistemov - noradrenergičnih in serotoninergicnega - opravljanja glavne učinke te skupine farmakoloških sredstev.
In vendar, kljub očitnemu napredku pri odkrivanju mehanizme delovanja antidepresivov, veliko je še vedno nejasna in zahteva pojasnilo. Najpomembnejša težava je opredeliti razmerja med posameznimi antidepresivnih učinkov na molekularnem nivoju in spekter svoje dejavnosti v ambulanti in pri poskusnih živalih integral. Tako praktično in teoretično bistveno pojasniti, kaj (mediator ali receptor) določa svoje antidepresivno delovanje timolepticheskoe, sedativi, stimulativne lastnosti, stranske učinke. Isti podatki bodo zagotovili informacije o organizaciji in urejanju čustvenem področju duševnega delovanja je normalno, pa tudi premiki, osnovni afektivne motnje.
Posebnega pomena je pojasnitev razmerja med učinki akutne in kronične upravljanju antidepresivov v telesu. Opažena razlika med rezultati enotni in dolgotrajni uporabi antidepresivov, in včasih nasprotje njihove narave jasno kažejo na zapletenost obstoječih regulatornih mehanizmov in njihovo raznolikost. To zahteva nadaljnje znatne napore za pojasnitev, kaj mehanizem sprva vključujejo antidepresive in katere izobraževalni sistem in sekundarno sodelujejo.