Gradnja morebitno ukrepanje receptorja droge - farmakološko ureditev miselnih procesov

GRADBENIŠTVO potencialnega DRUG receptor VRSTAH AKTIVNOSTI

Med razpravljali v prejšnjem poglavju osnovnih pristopov k iskanju in razvoju novih zdravil najbolj obetavnih in obetavnih v praktičnih in teoretičnih znanstvenega vidika se zdi, da nas usmerja gradnjo biološko aktivnih spojin. Sodobna Farmakologija ima širok arzenal visoko učinkovitih in selektivnih sredstvi, katerih pojav vključuje uporabo alternativnih metod iskanja. Uspehi «drog oblikovanja» so skromni in ne presegajo teoretičnih priporočil o zadevah, ki naj bi bila precej splošne narave.
Teoretična podlaga gradnje je posplošitev predhodne izkušnje ustvarja farmakoloških sredstev - tako imenovanih kemično-farmakološke Postopek predstavlja analizo korelacijsko biološke aktivnosti in lastnosti strukture molekul endogenih in eksogenih biološko aktivne spojine, ki imajo splošno usmeritev fizioloških aktivnosti. Za analizo strukture, dejavnosti zaradi najbolj razširjena v zadnjih letih imamo metode napovedovanja biološko aktivnost s pomočjo regresijskih enačb [Golender 1978]. Te metode temeljijo na dveh glavnih pristopov, razvitih v zgodnjih 60-ih letih Hanschova [Hanschovimi et al., 1962] in Free, Wilson [1964]. Bistvo obeh pristopov je izraziti biološko aktivnost polinoma predstavlja vsoto parnih proizvodov empiričnih koeficientov in posameznih parametrov, ki označujejo različne fizikalno-kemijske ali strukturne lastnosti substituentov. Najboljši približek za teoretično izračunane vrednosti biološke aktivnosti eksperimentalnimi podatki se doseže z nastavitvijo številčne vrednosti empiričnih koeficientov. Kljub pomemben napredek v opisu razmerij med strukturo in aktivnostjo v nizu podobno kemijsko strukturo s spojinami znanimi biološke aktivnosti napovedno zmožnosti teh pristopov so zelo omejene. "Ker je veliko izkušenj, ki se uporabljajo statistike, regresijska analiza je slaba orodje za ekstrapolacijo" [Golender 1978].
Bistveno različen način za ustvarjanje kemične spojine, ki ima visoko učinkovitost in selektivnost biološkega delovanja je identifikacija strukture mesta za vezavo na receptorje - molekularne strukture proteinskega narave interakcij, ki vključuje (ali bloki vključitev) verigo encimskih, prevozom in drugimi postopki, ki tvori primarni biološki odziv celični ravni. Sodobna razumevanje narave in mehanizme delovanja nevrotransmiterjev in hormonskih receptorjev temeljijo, kot pravilo, na posrednih podatkov in so hipotetični, saj je njihova neposredna dodelitev in obnova vključuje precejšnje eksperimentalne težave.
Trenutno uporabljene metode izolacije proteinov in čiščenje biološke kemije v razmerju receptorja kompleksi supramolekularni organizaciji neprimerna zaradi tanke njimi in njihovo nizko koncentracijo v membranah. Quantum-kemijske izračuni strukture molekule receptorja, očitno, je mogoče doseči le v bližnji prihodnosti kot tudi najbolj proučili biološke makromolekule je nepremagljiva težava. Torej, skupaj z izboljšanjem eksperimentalnih in računskih metod za analizo strukture receptorjev pomembnih raziskovalnih naporov, usmerjenih k razvoju teoretičnega modela konceptov. Glede holino- in adrenergične receptorje, so takšne študije, opravljene za dolgo časa (Waser, 1966- Belleau, 1966- Kier, 1967], so bili modeli histamina [Grechishkin, Goldfarb in drugi v zadnjih letih. 1979], dopamina [Erhardt, 1980- Olson 1981], in drugi receptorji.
V veliki meri, kot dela preučil hipotezo molekularnih vidikih tvorbo biološki odziv na ravni celične membrane: operacija konjugacija receptorjev ciklazne sisteme [Smythies, 1972], Na, K-ATPaze [Plauchithiu, 1978], ionske kanale [Podymov et al. 1980]. Drugi del dela je oblikovana za opredelitev Konstrukcijska zakonitosti neposredno interakcijo endogenih in eksogenih snovi iz vezavnih mest [komisarji 1976- Grechishkin et al., 1979- Erhardt, 1980]. Skupna pomanjkljivost najbolj razvitih modelov je, da so na podlagi fizioloških testu aktivnosti in vivo in in vitro precej ozkih skupin snovi in ​​imajo glavni namen ni določiti natančno topografijo vezavna mesta, temveč razvoj predstavništev razmerja med funkcionalno pomenu fizikalne in kemične narave interakcije receptorski ligandi s posameznimi fragmenti molekul. Izjeme uvedene v nedavnem delu namenjen raziskavam holinergični receptor vezavna mesta [Demushkin et al., 1982 Demushkin, Kurov et al., 1982], ki opredeljujejo konformacije molekul določenih snovi na holinergične receptorje, kakor tudi aminokislinsko sestavo in vezavo konfiguracije mesta m- in n-holinergične receptorje.
Splošna shema ustvarjanje novih zdravilnih učinkovin konstruirajo metodo lahko predstavimo v treh zaporednih fazah. Prva faza - analiza korelacij med strukturo in aktivnostjo. Njegov cilj - opredeliti vlogo posameznih strukturnih elementov pri vezavi na receptor, določi število in vrsto fizikalno-kemijske vezi za vsako molekulo. Druga faza - vzpostavitev topografije na vezavno mesto receptorja. Na podlagi razmerja analizi strukturo in aktivnostjo sinteza rezultatov za velike tabele spojin so določene s številom in naravo skupine funkcionalnih receptorjev, njihovo relativno pozicijo in orientacijo v prostoru, in velikost in konfiguracijo vezavnega mesta. Tretjo fazo - oblikovanje komplementarna Dobljene vezavo molekule imetniku nove kemične narave ali prilagoditvijo znanih struktur na osnovi ugotovljenih vzorcih in interakcije topografije z receptorjem znanega farmakološkega sredstva.
Opisano v tem poglavju pristop k modeliranju receptorjev vezavnih mest je več pomembnih razlik od metod, ki se tradicionalno uporablja. Dva od teh razlik so, po našem mnenju, temeljne narave in predstavljajo osnovo prednosti predlaganega pristopa.

1. Vrednotenje učinkovitosti. V tem delu je analiza korelacije strukture - je aktivnost, ki temelji na značilnostih moči vezave receptorjev velike skupine spojin so namesto njihovega celotnega podatkovnega fiziološkim učinkom. Ta zamenjava vodi k temu, da se pojem afiniteto za receptorje loči od koncepta biološke aktivnosti. Znaki snovi biološke aktivnosti je posledica konjugacijo številnih fizikalno-kemijskih, encimskimi ali drugih postopkov ter ne morejo zagotavljati ustrezno učinkovitosti značilnost interakcije med receptorjem in ligandom. Farmakološko delovanje osrednje delujočimi zdravili ni ustrezno vzoru njihovih učinkih na živali in poskusih in vitro, torej študija receptorjev v centralnem živčnem sistemu, ki uporabljajo radioaktivne oznake, je še posebej plodno. dobiti tudi eksperimentalno, da koncentracija 50% substitucije -iogo radioligand kompleksiran z receptorjem so udobni, dobro ponovljive kvantitativnih lastnosti, njihovo uporabo kot merilo afinitetno odpravlja negotovosti, povezane z uporabo takega merila kot biološke aktivnosti in priložijo zlasti koncept afiniteto fizikalno-kemijske občutek.
2. Molekularna modeliranje interakcije med receptorjem in ligandom. Glavna značilnost farmakološkega agenta je vezava na dobro definirane molekulske strukture telesa njegova selektivna. Sposobnost snovi, ki lahko sodelujejo v takšnem medsebojnem celoti določena z lastnostmi in medsebojni razporeditvi strukturnih elementov njegovih molekul. Zato je struktura iskanje opravilni vezavnega mesta ni mogoče ločiti od problema zaznavanje biološko aktivno konformacijo molekule snovi in ​​ki določa funkcionalno vlogo posameznih strukturnih elementov.

Podrejenega analizo molekul, ki se dopolnjujejo na vezavno mesto receptorja, je zapleteno in zamudno opravilo, resolucijo, ki izpolnjuje ne le tehnične težave. Metode izračunavanja lahko dobimo z obravnavanim niz konformacijo Izolirana molekula, ki ustreza minimalni potencialne energije. Vendar to ne zagotavlja, da se nastavljena obravnavani označeno biološko aktivno konformacijo, kjer lahko statistični masa precej nizka v vodni raztopini. Hkrati pa ni nobenega dvoma, da je oblikovanje receptor-ligand kompleks v skladu s splošnimi zakoni fizikalno in v ravnovesju celotnega sistema je minimalno proste energije. To vodi do zaključka, da je molekulska modeliranje ne sme biti obravnavanem optimalne energetske molekule posameznik receptorjev in snovi ter enoten sklop retseptorligand. Hkrati smo izhajali iz predpostavke, da je razporeditev funkcionalnih skupine s vezavno mesto dosledno, zaradi česar se tudi biološko aktivno konformacijo molekule liganda. Z drugimi besedami, glede na orientacijo fiziološkim učinkom (m. E. Excitation ali blokada receptorja) Vsaka spojina veže na receptor, tako da doseže najvišjo energetsko koristi, ki je algebraična vsota prispevkov energije tako pravilno tvorbo veziva-receptorja in konformacijska preureditve reagirajo z molekulami receptorjev.
Pod temi pogoji je problem molekularno modeliranje zmanjšuje iskanju optimalno umestitev vsake izmed molekul na receptor. Lokacija in prostorsko orientacijo od funkcionalnih skupin vezavnega mesta smo izbrali tako, da je pogoj za dopolnjevanje (merjeno z afiniteto vrednosti) receptorja izpolnjujejo najmanjše število donor-akceptor skupin (načelo zmanjševanja števila funkcionalnih skupin vezavno mesto).
Če povzamemo, je treba poudariti, da smo razvili metodo pregleda strukture odnosov - dejavnost dobiva nov pomen, bolj odgovorno, po našem mnenju, naloga identificirati strukturne zahteve, ki zagotavlja kemične spojine določa smer fiziološkim učinkom.

Tabela 29. Vrste in trdnost vezi, ki se pojavljajo v interakciji z receptorjem - liganda [Korolkovas, 1970]

Energija nekaterih vrst povezav, ki se pojavljajo med izdelavo receptorja - je ligand je prikazano v tabeli. 29.

1. Izračun prostega spremembo energije v tvorbo kompleksa receptor - ligand je izdelan iz razmerjakjer Kd - disociacijska konstanta kompleksa., kjer 1S50 - koncentracija snovi, ki povzroči 50% premik radioligand v kompleksu z retseptorom- - koncentracija radioliganda- KtsRL - navidezna disociacijska konstanta radioligand s receptorski kompleks.

Napaka pri vrednosti meritev 1S50 na splošno ne presega 10-15%. To pomeni, da lahko razlike v AG višini 0,3-0,4 kcal / mol, je treba upoštevati statistično značilne. Absolutne vrednosti Prosti spremembo energije, izračunane iz vrednosti disociacijskih konstant lahko odraža učinke energije ne le tvorbi kompleks liganda vezavno mesto, vendar je ta interakcija spremljevalnih konformacijske spremembe molekule receptorja. V tem primeru pa je mogoče primerjalno oceno prostih sprememb energije za kompleksov različnih snovi, saj ohranja le razlike v neposrednih veziv s skupinami funkcionalnih receptorjev. Namen takšne ocene je ugotoviti fizikalne in kemične narave interakcij posameznih strukturnih elementov ligande z zavezujočim centra, zato approximateness lastnosti ne more biti ovira za njihovo uporabo.

1. Receptorji preiskovani so homogene strukture, funkcionalne skupine njihovih vezavnih mest so trdno pritrjeni in ne spremenijo svoje lokacije z reakcijo s spojinami s različno kemijsko strukturo.
2. Za oceno energijo liganda receptorja hidrofobno interakcijo (rekonstrukcija solvatacija lupino s kontaktiranjem dve hidrofobne domene) uporablja porazdelitvenih koeficientih posameznih fragmentov lipofilnih molekul v oktanol sistem / voda [Leo sod., 1971- Hanschova s ​​sod., 1973]. Pregradne koeficienti celih molekul, očitno, ne odraža prave resolvation procese, ki potekajo med pristankom na material receptorjev in niso primerni za proučevanje interakcij strukture specifičnih.
3. Modeliranje zavezujoča topografijo mesta izvajajo v skladu z načelom zmanjševanja števila funkcionalnih skupin, ki zagotavljajo ustrezno interakcijo z energijo za največje število povezav. Z drugimi besedami, je uvedba dodatnih funkcionalnih skupin na vezavno strukturi mestu šteje za veljavno, če je bilo mogoče opisati interakcijo liganda na receptor z ustrezno stopnjo afinitete s predhodno zaznanega števila funkcionalnih skupin.

Molekularno modeliranje je bila izvedena z uporabo atomske modeli «Corey-Pauling-Koltun» (IBS).
Ta načela gradbenih modelov receptorjev vezavnih mest so uporabni za preučevanje kakršnih koli interakcije strukture specifičnih. Vendar je glede na cilj tega monografije, se upoštevanju celotne zmogljivosti vezja in analiza predlaganega metodo izvedemo na primer postsinaptičnem D2 dopaminskih receptorjev (D2-P), ki igrajo pomembno vlogo pri fizioloških procesov in bolezenskih stanj centralnega živčnega sistema.
V skladu s sodobnimi koncepti, ki temeljijo na klinične, farmakološke, biokemijske in drugih študijah, ki dopaminski receptor blokada je osnova mehanizma antipsihotičnega delovanja vseh znanih antipsihotikom. Uporaba visoko radioaktivnih oznak -. Tritij označeni učinkoviti nevroleptiki haloperidol, spiroperidol, sulpirid, itd, je pokazala, da je relativna aktivnost antipsihotikov sovpada z njihovo sposobnostjo, da se iztisne radioligandov D2 kompleksov s P [Seeman, 1980]. Za oceno učinkovitosti interakcije med receptorjem in ligandom so bile uporabljene v literaturi eksperimentalnih podatkov za zamenjavo v možganih homogenatov frakcij tele možganov striatuma [Burl et al., 1976] in podgane [Leysen et al., Od leta 1978 Hyttel, od leta 1978 Hyttel, 1980] radioliganda 3H-spiroperidol [Leysen et al., 1978] ali 3H-haloperidol [Burt et al., 1976- Hyttel, 1978, 1980].
Vrednosti proste interakcije ligand receptorja spremembe energije za najrazličnejše farmakoloških sredstev so prikazani v tabeli. 30. Kot je razvidno iz tabele, dobljene karakteristike energiji tvorbo kompleksov z A2 snov, P osnovi rezultatov [Burt et al., 1976- Leysen et al., Od leta 1978 Hyttel, 1978, 1980], najdemo v večini primerov zadošča bližine in se lahko med seboj dopolnjujejo. Čeprav obstoječe razlike v vrednosti AG in težko oceniti prispevek interakcije z receptorske molekule, posameznih strukturnih elementov nekatere snovi, te razlike niso bistvenega pomena narave in ne vplivajo na ugotovitve splošnega odnosov povezovanja.
Tabela 30. Sprememba proste energije vezave na D2 receptorje dofamnnovymi biološko aktivnih spojin

konča

Analiza korelacije strukture - aktivnosti najbolj prikladno izvedemo v seriji, podobnih struktur kemičnih spojin. Bistveno je, da je bila razlika v molekularno strukturo primerjanih snovi minimalen - to omogoča količinsko vnos energije in ugotovijo naravo interakcije z receptorjem ločenih konstrukcijskih elementov. Ta usmeritev je skoraj ni pomemben fiziološki učinek zadevnih snovi, saj je lahko informacije primerjava spojine pa podobne strukture, vendar imajo relativno nizko afiniteto za ta tip receptorja.
Primerjava izkoristkov interakcijo z D2-R prikazuje, da je uvedba elektron (donorja-akceptor medmolekularne vezi) substituent v legi 2 na fenotiazinski derivati ​​(glej. Tabelo. 4) znatno poveča vezi (m. 1-2, 1-3, t. 30 ). Niz fenotiazini in thioxanthenes telesno težo N-kationski glavo bistveno ne vpliva na afiniteto za receptor (3-4-5). Uvod 6-F-substituent nima vpliva na thioxanthenes vezave receptorjev (9-10). Osnovni vzorci vpliv substituentov in podobnih vrednosti na AG vrednosti fenotiazin in tioksanten derivati ​​kažejo podobno ureditev na molekulah receptorjev in njihov neposredni prispevek reakcijo tricikličnega fragmentov kljub določenemu razlike v prostorski razporeditvi aromatskih jeder.
Primerjava molekularno strukturo in učinkovito interakcijo z D2-P spojin dibenzodiazepinov skupinam strukturni elementi molekul, ki so togo usmerjenih v prostoru, kar kaže, da je medsebojna razporeditve zaračuna amino tricikličnih okostja in Ci-substituentom za oktokloteiina, methiothepin in loksapin boljše, ustreza prostorske ureditve receptorjev funkcionalne skupine kot klozapin molekulo. Povečanje lastnosti so elektronskim 8-substituent na aromatskem obroču in tudi s podobnimi substituenti v vrsticah fenotiazini in thioxanthenes, vodi v večjo afiniteto za receptor. Blizu vrednosti učinkov energetske spajanje promazina tricikličnih antidepresivov imipramina in (42) kažejo, da ni interakcije med atomom žvepla fenotiazin za receptor. Iz primerjava AG spojin 2-7 in 6-9 je razvidno, da je narava drugega osrednjega atoma tricikličnega deleža ne vpliva tudi aktivnost snovi seveda oba centralne heteroatomi niso vključene v interakciji z D2-P. Tako je najvišja aktivnost med tricikličnih spojin oktoklotetsina vezana, očitno brez njegovih molekul tvorijo večje število priključkov na receptor, temveč z bolj ugodne za vezavo geometrije molekule.
Med butirofeponov afiniteto za zvišanje D2-R v zaporedju: moperon (17), haloperidol (18), trifluperidol (19) klofluperol (20), ki sovpada s povečanjem lipofilnosti substituenti [HÄNSCH, 1973] je najbližje piperidinskem heterocikla benzenov obroč . Podoben lipofilni del je prisotna zapreti s strukturo v skupino N-butaklamola glave (43) prav tako.
Spreminjanje kemične narave substituentov na piperidinskem heterociklu vodi do novih zakonov v razmerjih med strukturo in aktivnost- da uvedba lipofilnih skupin ne povečajo (23-24) ali celo močno zmanjša (21-22) afiniteto za D2-P. Menjava butirofenopovogo difenilbutilnym fragmenta vodi do zmanjšanja vezave (20-25, 23-28). Jasno je, da povečanje lipofilnost molekul v slednjem primeru ne sme nadomestiti prispevek energije donor-akceptor vez kisikov atom v karbonilne skupine z vezivnim sredini.
Analiza vezavo kateholaminov vodi do sklepa, da uvedba dodatno skupino CH3 (38-39, 40-41) le obrobno izboljša učinkovitost interakcije, uvedba dodatnega p-AG hidroksilno vrednost zmanjša za več kot 1 kcal / mol (38-40, 39 -41), ki nastanejo zaradi bodisi steričnega oviranja ali energijsko neugodno skupino resolvation p-OH.
Analiza je privedla do naslednjih glavnih sklepov.

1. Prisotnost elektrondonorski substituenti na 2-položaju Fe- notiazinovogo skeletna poveča afiniteto za receptor.
2. Sredinski heteroatomi fenogiazipov molekule, thioxanthenes in druge triciklični spojine niso vključene v interakciji z D2-P.
3. Med ocenili tricikličnih spojin s strukturo molekule oktoklotepina najbolj dopolnilno povezovalno strukturo mesta.
4. beta-hidroksi v molekulami kateholaminov orientiran na tak način, da zmanjša vezavo na receptor.
5. Butirofeponov karbonil atom kisika sodeluje v interakciji z donor-akceptor z D2-P.
6. Povečanje vezavo strukturno podobne haloperidola z uvedbo substituentov v aromatski obroč povzroča NJIHOVIH hidrofobne učinke.
7. Lokacija na vezavno mesto substituentov na piperidinskem obroču v vrstah haloperidola, spiroperidol Benperidol in ima znatne razlike.

Ob upoštevanju dejstva, da je antipsihotično aktivnost in vedenjske učinke pri živalih običajno dobro korelira z afinitet nevroleptikov na D2-P, v tej študiji so bili uporabljeni predhodno ugotovljene dejstva zniževanju aktivnosti butirofenonov zamenjavo p-atomom Pas bolj voluminozen substituent ali spreminjanje dolžine ogljikovodikova veriga [Janssen, 1966].
Te ugotovitve o vzorcih interakcij z D2-P različnih farmakoloških sredstev, skupaj s prej omenjenih gradbenih načeli osnovni pogoj za molekularno modeliranje vezavno mesto topografije. Kot je prikazano na sl. 10. Vzorec dopaminski receptor-vezavno mesto označene izpolnjuje vse zahteve in steričnih značilnosti medsebojnega energetskih receptor-ligand kompleks in omogoča kvalitativno opisujejo interakcijo z receptorjem vsake predstavljene v tabeli farmakoloških sredstev.
Molekula je promazipa PA vezavno mesto na tak način, da je pozitivno nabit amino skupina, ki sodeluje pri interakciji z anionski ionski I sredini. Aromatskih obročev fepotiazinovogo jedra oblika naboja prenosa kompleksi (CTC) z-elektron privlačnih skupin 3 in 4. Electron donorskih substituentov-Cl, -CFS s sod., Vključeno v položaju 2 v klorpromazin molekul triflupromazina s sod., Delovanje kot protonske akceptorje v vodikove vezi s središčem receptorja II. Podobno interakcijo z D2 in p-spojin, ki vsebujejo triciklični jedra drugačno kemijsko naravo - dibenzodiazepiny, thioxanthenes in druge antidepresive.
Protonirane pri fiziološkem pH amino haloperidol in sorodnih spojin reagira z I anionski center, kisikovega atoma karbonilno skupino tvori vodikove vezi z II protopodonorom, je F-substituiran benzenski obroč, ki sodeluje pri SAC s V sredini in hidroksilna piperidinovega obroča tvori vodikove vezi kot V središču , ki prikazuje proyunoaktseptornye lastnosti. Kjer je skupina Y usmerjen tako, da bo povečanje velikosti para-substituent na benzenovem obroču izpolnjevati steričnega oviranja na strukturni fragment D2-P, V skupino nosilcem. Niti tri- ali petčlenski ogljikovodikova veriga ne zagotavlja optimalno razporeditev strukturnih elementov molekule, opazili pri haloperidol in druge butirofenonov.
P in p. 10. Razporeditev vezja in usmeritev funkcionalnih skupin vezavno mesto D2 dopaminskih receptorjev

I - anionski predšolskih
II, III, IV, V - akceptor skupino- razdalja med središči (A)
1-11 - 8,4, 11-111 - 5,9, IV-I - 4,3,

1. V - 7,5, II-III - 5,6, II IV - 10,5.
2. V - 9,0, III-IV - 5.9. Ill-V - 11,1, IV-V- 11,0.

Razdalje smo določili na predpostavki, da I, II, III, IV centri - atoma kisika,
V - dušikov atom
Molekula benzperidola (21) benzimidazola del je nameščen tako, da tvori atom kisika, atom vodika vez z IV in s središči receptorjev SAC III, in karbonil deli fluorofenil sodelujejo pri vodikove vezi z V in II skupinah z SAC. Spojine s podobno strukturo interakcijo z vsemi funkcionalnimi skupinami v vezavnega mesta P-A2 in zato kažejo visoko afiniteto za receptorje. Vendar, ker vse zgoraj navedene spojine najbolj aktivni pri tvorbi receptor ligand razstavlja sniroperidol (23), katerega se veže na receptor izvedemo z manjšim številom donor-akceptor vezi. Molekula ftorbenzoilny spiroperidol vezavni fragment, ki se nahaja v središču v molekulo, ki je podoben haloperidol in petčlenski heterocikel karbonil kisik sodeluje pri vodikove vezi z V skupino A2-R. Pomemben prispevek k interakcija energetski učinek predstavlja benzenski obroč, ki ne predstavljajo druge povezave, temveč povečuje razpoložljivo ionsko interakcijo z amino anionskega središče tako v bistvu popolna zaščita zaradi stika z vodno fazo.
Difenilbutilpiperidiny imajo nižjo afiniteto za receptor kot butirofenon njihovih analogov. To je zato, ker dodatni fluorofenil fragmenta pri prihodu vezivno mesto je orientiran tako, da je podvržen le delno resolvation in hidrofobni učinki ne more nadomestiti izgube vodikovo vezjo povezana z centrih karbonilno skupino II ali v.
Aromatskem jedru benzamidi sulpirid (29), tiaprid (30) in sultopridom (31) razporejen pas D2-P na tak način, da atomi kisika sulfonske fragmenti tvori vodikove vezi z II in III protonodonorami in karbonilne O-atom skupine IV c. Relativno nizke afinitete za receptor v teh spojinah so povezane s šibko zaščitni ionska vez s protonirano amino sem anionski center. Substituente iz aromatskega obroča v molekulah kleboprida (33) in MCP (32), povezanih z funkcionalnih skupin P, D2, kot sledi: je Ci-atom, reagira z II, NH2-skupino - s III in OCH, - center IV. Večjo afiniteto za molekule receptorja imajo kleboprida zaradi prisotnosti v svoji strukturi razsuto substituent na amino skupino, ki je v bistvu ščitov stepepi voljo ionsko vez. Varnostni pregled zadnjega vključeni tudi karbonilne skupine stranske verige.
Kateholaminov interakcijo z receptorjem pomočjo ionskih in vodikovih vezi: ionsko vez tvori med pozitivno nabitih amino skupine in anionskega centra I, para- in meta- kateholno hidroksilov jedra so protonodonorami pri vezavi na skupine II in III. OH-skupino, v molekulah noradrenalina in adrenalina usmerjena tako, da je podvržen ob vezave sredini je energijsko neugodno delni resolvation.
Obravnava vezave na D2-P ergot alkaloidi in sorodnih spojin pripravimo po vzorcu vodi do zaključka, da je enakomernost iztovarjanja na vezavno mesto skeleta trdega ogljikovodika. V vsakem primeru je ionsko vez tvori z IV središče SAC in vodika reakcijo s kisikovim atomom protopodonorom II.
Zanimivo je preučiti interakcijo z vezivnim center spojin, kemične narave, ki se razlikuje od tistih, ki veljajo in vrsto spojin, ki imajo visoko afiniteto za receptor. (+) - izomer butaklamola (43) za vezavo na D2-R tvori ionske vezi protonirati amino skupino z anionsko center, dve SAC med aromatskimi obroči, in skupine receptorja III in IV, hidroksilna sodelujejo pri interakcij vodika z V. protonodonorom vloga kvartarni butil substituente je deloma zaščiten z okoliško ionsko vez vodni fazi. Tako, ne le struktura, temveč tudi lokacija na centralnega piperidinskega obroča vezave s primernimi substituenti za analogen (+) - butaclamola in haloperidol derivatov. Piperidin in benzimidazolinovy ​​oksiperomida fragmentov (44) razporejena centralno pas vezavna molekula je podobna tistim v benzperidola. Njihova interakcija poveča vezavo fenilnem obroču z elektron akceptor V s SAC. Za razliko butaclamola in oksiperomida molekulo atomoksana (45) tvori z receptor, poleg ionske samo dve donor-akceptor vezi: SAC med aromatskem jedru in centra II in vodikove vezi med neciklični atom kisika ali skupino III, vendar hidrofobnimi etil in butil deli ustvarjajo gosto okolje kationsko ionsko vez s aminskih skupin I anion. Slednja okoliščina je očitno in zagotavlja visoko stopnjo afinitete za D2 atomoksana-P.
Analiza nam omogoča, da ugotovimo, da je prikazano na sliki. 10 funkcionalne skupine ureditev zadovoljivo opisuje interakcije z D2-R biološko veliki skupini
sko aktivnih snovi, ki spadajo v različne razrede kemičnih spojin omogoča identifikacijo konformacije molekul vezavo na srce in dobimo grobo oceno afinitete testne snovi za receptor.
Opisana metoda v tem poglavju molekulsko topografije simulacija receptorske vezavne center ima številne prednosti pri napovedovanju biološko aktivnost skupen analizo strukture - Aktivnost. Glavni med njimi so najprej ugotoviti prispevek vsakega konstrukcijskega elementa analitov molekule interakcijo z receptorjem in, drugič, na določene modele, m. E. strogo fiksacija in usmerjenost funkcionalnih skupin v prostoru. Slednja okoliščina je najbolj pomembno, saj omogoča, da pripravi primerjalno oceno vezave receptorja spojin iz katere koli kemijske narave, ni omejen na že znan v farmakoloških vrsticah izboljšave in dopolnitve strukture vezavno mesto med širjenjem paleto preiskovanih spojin, in oblikovati snov komplementarno receptor . Na podlagi analize vezave molekul na ciljni središča najučinkovitejše antipsihotik ugotovljeno, da je povečanje doseže s povečanjem afinitete interakcije darovalca-akceptor in ionska vez presejanje hidrofobne dele pri stiku z vodno fazo. Očitno, ta dva dejavnika ugotoviti sposobnost kemične spojine je selektivno in si sokoeffektivno veže na dopaminske receptorje in prvi in ​​jih je treba upoštevati pri modeliranju strukture nove potencialne nevroleptikov. Vzpostavitev topografije vezavna mesta za zadevno receptorjev številne skupine droge omogoči perspektivni ustvarjanje povezave s široko paleto fiziološke aktivnosti in selektivnosti delovanje z ozko selektivni zdravil za snovi s predhodno določenega območja delovanja receptorja. V prvem primeru lahko pričakujemo dolgoročne težnje farmacevti prejeli drog z najmanj neželenih učinkov, in drugi - je mogoče nastanek nove znanstvene smeri - Farmakologija večnamenskih orodij.
Selektivna interakcija snovi z določenim molekularne strukture ciljnih celic - glavni člen v mehanizmu tvorjenja biološkega odziva celotnega organizma, ki pa kemična droga spojina lahko postane le, če bo pokazal več različnih lastnosti, in bo izpolnjujejo vse zahteve sodobne farmakologije in medicine. V tem poglavju obravnavajo izključno z upoštevanjem etana primarnih veziv z postsinaptične dopaminske receptorje živčnih celic, in ne obravnava vprašanja v zvezi z biološko uporabnostjo, metabolizma in drugih procesov, ki določajo njihovo usodo v telesu. Seveda, ta pristop k iskanju novih učinkovin z vso svojo sposobnost preživetja in pritožbe ne more nadomestiti alternativne načine, saj je učinkovit le proti omejen obseg dovolj raziskano farmakoloških sredstev receptorje. Kot prej, bo oblikovanje zdravil, ki so v osnovi novih bioloških ciljev temelji na povečanju znanja o molekularnih mehanizmov fizioloških in patoloških procesov v živčnem sistemu in rezultati empiričnih raziskav.