Mehanizmi delovanja pomirjeval - farmakološko ureditev miselnih procesov

Mehanizmi delovanja pomirjeval in dolgo ostala nejasna. V 50-60-ih z uvedbo prakse prvih drog v tej skupini mogel ustvariti le zelo splošno predstavo o morfoloških substratnih psihotropnih pomirjeval. Glavni kraj delovanja pomirjeval šteje limbični nastanek možganov. To izhaja iz spektrom delovanja te skupine zdravil, katerih učinek je usmerjen selektivno povezana na čustvenega značaja nevrotičnih motenj. Regulatorno vlogo limbični območja pred naravnimi čustvene odzive navedla morebitno povezavo z vplivom pomirjeval učinkov na podatkih možganske strukture.
Elektrofiziološke študije, študij spontane bioelektrične aktivnosti izzvan potenciali, nevronska aktivnost potrdil prednostno reakcijo limbični
formacije o upravljanju pomirjeval [temku, Kirov, Zakusov 1971- 1973]. Seveda je bila to želja raziskovalcev, da bi našli bolj subtilne mehanizme delovanja pomirjeval. Vendar pa so bile dolge prizadevanja časa neuspešna, ne more zaznati nobenega pomembnega učinka drog anksiolitikov profilu mediatorja sistemov možganov - noradrenergični, serotoninske, holinergične, receptorji teh živčnih prenašalcev, encimi, membrane. V vseh poskusih, teh zdravil izkazalo, da je neaktivna ali pokazala šibka aktivnost.
Položaj se je spremenil v 70-ih letih, ko je bil določen uspeh, doseženih v podrobni študiji pomirjeval - derivati ​​1,4-benzodiazepinov in GABA kot relativno novo in manj študiral nevrotransmiterja v možganih. Ta študija interakcij benzodiazepinov z GABAergic sistema zaznamoval začetek razkritju molekularnih mehanizmov delovanja pomirjeval, ki še vedno ni mogoče obravnavati popolna.
Ugotovljeno je bilo, da benzodiazepini anksiolitikov potencira učinke GABA in GABA zavirajo učinke različnih antagonistov (bicuculline, picrotoxin, tiosemikarbazida). Vendar pa ostaja nejasno, za povezavo v sistemu GABA vplivajo pomirjevala. Predlagano je bilo, da prednostnega učinka na presinaptične receptorje in stimulira GABA sproščanjem dalo učinke na postsinaptične receptorje GABA-Ergić nevronov, kar ima za posledico povečanje občutljivosti teh receptorjev GABA pokazala možnost, da kompetitivno inhibirajo delovanje benzodiazepinov GABA modulines proteina, zmanjšanje afinitete GABA receptorja [Sytinsky, Bunatyan leta 1977 1976- Gosta, 1979, 1980].
Pomemben dogodek v preiskavi molekularne osnovi delovanja pomirjeval je bilo odkritje in podrobno študijo benzodiazepinskih receptorjev. V 1977 Braestrup et al., In PRIJAVA, Okada opisano prisotnost v možganih benzodiazepin mestih vezave z veliko afiniteto z njim. Ker benzodiazepinske receptorje povzroči trajno zanimanje raziskovalcev, in nabrali dejanski material, zaradi česar je bolj realno dešifriranja mehanizme delovanja zdravil, kot tudi mehanizme strahu in kako ga premagati.
Specifična vezavna mesta 2H-diazepam so bile ugotovljene v skoraj vseh vretenčarjev [Braestrup et al., 1977]. To je bilo ugotovljeno, da je receptor benzodiazepina nahaja v sinapse. Vse znane nevrotransmiterji, vključno z GABA, ne tekmujejo s 3H-diazepam teh vezavnih mest. Tako vezavo označenega diazepam je odvisna od pH medija je občutljiv na anione in katione. membrane segrevanjem pri 60 °, membrana zdravljenje s tripsinom, fosfolipaze A, kemotripsina, neyroaminidazoy povzroči izgubo specifične vezave.
Posebne študije kažejo, da je benzodiazepinski receptor - a supramolekularni kompleks z molekulsko maso od približno 200 000, ki vključuje eno ali več podenot so odgovorne za vezavo benzodiazepinov.
Podrobnosti študiral porazdelitev benzodiazepinskih receptorjev v možganih [Johnson et al., 1980- Tolbert, 1980- Muller, 1981 Snyder, 1981].

Izkazalo se je, da je največje število teh receptorjev v limbični sistem in male možgane, temenske, prednjega, časovne kore- malo benzodiazepinskih receptorjev v corpus callosum, dentate jedra. Pomembno je, da je porazdelitev vezavnih mest za benzodiazepinov v možganih ni čisto enako kot distribucijski receptor GABA, acetilholin, serotonin. Visoke koncentracije benzodiazepinskih receptorjev v hipokampusu lahko določijo njihovo anksiolitik aktivnost v korteksu - antikonvulzivnih lastnosti v talamusu - pomirjevala. Lahko so lokalizirane v glialnih celic, in v nevronih centralnega živčnega sistema. Benzodiazepinov receptorji se nahajajo v mrežnici, ledvic in pljuč. Vloga perifernih receptorjev še ni jasno.
Odkritje receptor benzodiazepinov zahteva rešitev za vrsto vprašanj, da ugotovi njihovo delovanje, odnosov s sistemi možganov posrednika. Najprej je treba pojasniti vprašanje o prisotnosti endogenih ligandov za to populacijo receptorja, je prav tako treba pojasniti odnos s sistemom GABA in kloridnih kanalov.
Še vedno ni povsem pojasnjen, ki so endogenih ligandov za receptor benzodiazepinov. Možnost opravljanje te vloge, nikotinamid, Inozin gipoksaptinom, betacarbolines, nekateri polipeptidi [Costa et al., 1975 Cosla, Guidotti, 1979- Marangos et al., 1979- Tolbert, 1980- borbe, Wollert, 1981 Idee, 1982].
Endogeni ligandov benzodiazepinskih receptorjev morajo izpolnjevati naslednje kriterije: 1) pride v predelih možganov, ki ima podatke retseptorami- 2) kompetitivno inhibirajo vezavo benzodiazepinov- 3), da je prisoten in vivo pri koncentracijah, ki ustrezajo vezavno kapaciteto retseptorov- 4) za reproduciranje biokemične in nevrofiziološkimi učinke benzodiazepinov- 5), kadar ga dajemo živalim so farmakološke, vedenjske učinke, podobne učinkom benzodiazepinov- 6) se presnovno transformacije kopičijo in se sprosti živčnega tkiva.
Prvotno predlagala za vlogo endogenih ligandov tromboksan A2, nikotinamid, kortikotropin so pozneje zavrnjen, ne izpolnjujejo zgoraj navedenih zahtev [Idee, 1982]. Največje priznanje raziskovalcev dobil dve hipotezi - purin, v skladu s katerim se lahko igrajo vlogo endogenih ligandov purine (inozin, hipoksantinom) in beta-karbolin, preusmerjanje to funkcijo in-carbolines (harmine, harmaline, norgarmanu, Garmanov et al.). Opozoriti je treba, da imajo purini nizko afiniteto za benzodiazepinskih receptorjev, in-carbolines - visoke.
Prav tako je treba opozoriti, da imajo v-carbolines imajo veliko afiniteto za benzodiazepinskih receptorjev nehomogene
mestno farmakološke lastnosti. Betacarbolines znana zahvaljujoč prisotnosti v številnih rastlinskih izvlečkov, ki je že dolgo uporablja kot sredstvo za psychotomimetic in evforično v Afriki, Sredozemlju, Južni in Srednji Ameriki. Ta skupina snovi vključujejo take znane alkaloide, kot reserpin, yohimbine.
V 50 letih betacarbolines privlači pozornost v zvezi z "teorijo metilacijskega" hipotezo in sodelovanje metiliran triptamina derivatov in serotonina pri patogenezi shizofrenije [Osmond, Smithies, 1952]. Izkazalo se je, da serotoninski derivati, vključno beta carbolines (harmine, Garman, harmaline et al.), so sposobni izzvati psihotičnih motenj podobne shizofrenije.
Vendar [1930] Halpern opisal učinke harmine v poskusu na sebi. Po injiciranju 20 mg harmine it, pri čemer so po naravi tih, miren človek je postal agresiven, je začel ulici v boju z moškim. Drugi ugotovil sposobnost beta carbolines povzroči evforijo, omotica, slabost, ataksijo, ki jih združena z alkoholom.

Za dolgo časa betacarbolines ni mogoče najti pri ljudeh in živalih, kljub stalnim prizadevanjem raziskovalcev. Šele v 60. letih, so te spojine lahko identificirali v urinu in centralnega živčnega sistema ljudeh in živalih, in nato v možganih, trombociti, nadledvične žleze [Mclsaak, 1961- Rommelspacher et al., 1981].
Podatki o farmakoloških in biokemičnih učinkov beta carbolines niso povsem nedvoumni. Izkazalo se je, da povzročajo vznemirjenost, stimulira centralni živčni sistem. včasih posnemajo učinke etanola. Možno je, da je pojav akutne zastrupitve z alkoholom, abstinenčnih simptomov sindroma in kliničnih simptomov delirium tremens povezane s tvorbo v telesu carbolines, zlasti Garman. Obstaja podobnost v biokemijskih vplivov beta carbolines in nekateri triciklični antidepressantov- prvi koncentraciji 1,0-7 M nodavlyayut sprostitev in ponovnega privzema serotonina, ki vpliva na presinaptične membrane vlakna. beta-carbolines imajo dofaminomimeticheskimi lastnosti.
Posebnega pomena so učinki interakcije beta-carbolines z benzodiazeninovymi receptorjev. Ta interakcija učinek na antagonizem beta carbolines in benzodiazepinov na številnih testih. Sinteza več beta carbolines in preučevanje značilnosti njihovega učinka na specifične vezave 3H-flunptrazepama s možganskih membran dalo dobro korelacijo med afinitete zdravila na benzodiazepinskih receptorjev, njihovi konvulzivnih delovanja in učinek na mišični tonus.
Formulacije odkrivanje največja afiniteto za receptor benzodiazepinov, so tudi najbolj aktivni konvulzivnih sredstva, kot Garman.
Hkrati pa je ta korelacija ni bil najden med vezavo beta carbolines benzodiazepinskih receptorjev in njihov vpliv pas čustvenih reakcij, na primer, v "konfliktno situacijo" na teste. Prav tako ne morejo izslediti jasno povezavo med afiniteto beta-carbolines za receptorje in njihovih učinkih na gibalnega aktivnosti živali. Tako p-carbolines kažejo antagonizem na mišično relaksantnih in antikonvulzivnih učinkov benzodiazepinov. vendar ne na njihovo anksiolitikov in sedativni učinek. To daje razlog za domnevo, da je določba anksiolitike in pomirjevala učinki benzodiazepinov vključuje več mehanizmov, vključno z serotoninske in dopaminske.
Hkrati so opisane p-carbolines, ki vstopajo v ubiranje z benzodiazepinskih receptorjev, povzroči razvoj emocionalnih reakcij strahu, tesnobe. Ta zdravila se nanaša etil p-karbolin-3-karboksilne kisline, označen z visoko afiniteto na te receptorje in antagonizma z glavnimi učinke diazepama [Ninan et al., 1982].
Zanimivo je, da je ta snov različne učinke pas osrednjega živčnega sistema različnih vrst živali. Pri glodalcih zdravilo ne povzroča nobenih bistvenih sprememb v vedenju in fizioloških funkcij. Hkrati je pri primatih uvajanju majhnih odmerkov snovi, ki inducirajo stanje strahu, tesnobe, njihovih Fiziološke povezave - razbijanje srca, visok krvni tlak, povišani kortizola in kateholaminov v krvi. Uvedba etilestra opic beta-karbolin-3-karboksilne kisline zagotavlja ustrezen model tesnobe, ki odraža vse manifestacije tega sindroma pri ljudeh. Učinki snovi odstranimo benzodiazepinski antagonist receptorja - Rol5-1788. Analiza podatkov, Ninan sod sklepamo na prisotnost več podstrani receptor ali funkcionalnih odsekov, ki samostojno odkrivanje agonistov in antagonistov teh "aktivnih" antagonistov, ki so se pojavili etil p-karbolin-3-karboksilne kisline.

Zaradi različnih krajih agonisti priznanje in antatnistov MDD lahko sodelujejo v indukcijo in v bloku (z alarmnimi reakcij. Pomembno je tudi, da je receptor benzodiazepini posreduje ne samo čustveno komponento anksioznosti, ampak fiziološke manifestacije tega sindroma.
Tako dobljeni podatki omogočilo domnevati, da ima sedaj znanih beta karbolit, ki kaže visoko afiniteto za benzodiazepinskih receptorjev antagonistične lastnosti. Njihovo delovanje je v večini primerov nasprotni učinek pomirjeval. Nimajo anksiolitični in pomirjujoč učinek na poskusnih živalih in človeku, in neke vrste stimulans. Slednji se včasih kaže v razvoju tesnobe in strahu, v drugih primerih - vznemirjenja, napadalnosti, v tretji - videz evforije, ataksijo, slabost, ki spominja na sliko akutne zastrupitve z alkoholom, v četrti - za pospeševanje razvoja napadov. Možno je torej, da različni betacarbolines sposoben spodbujati različne vrste spodbujanje ukrepov na centralni živčni sistem. Potrditev teh dejstev v prihodnjih eksperimentalnih študij lahko služijo kot podlaga za specifikacijo funkcionalne vloge benzodiazepinskih receptorjev v centralnem živčnem sistemu.
Druge kemične spojine, prevzame vlogo endogenih ligandov, na drugi strani pa kažejo nekaj sinergijo z benzodiazepini. V nekaterih posebnih eksperimentalnih testov so ugotovili, pomirjevala in ne političnih ali anti-zaseg lastnosti. Res je, da je večina od preiskovanih snovi te lastnosti zelo šibko, izražene v nekaterih se pojavljajo le pri zelo visokih odmerkih in so odsotni v primeru srednjih in majhnih odmerkih. Tako je v primeru z drugimi možnimi endogenih ligandov - purini. Inozin in hipoksantin kompetitivno blokirajo vezavo benzodiazepinov. Vendar pa kažejo šibke pomirjajoč lastnosti in le pri visokih odmerkih. Nikotinamid in njegov metabolit tudi blokira specifično vezavo benzodiazepinov, vendar so ugotovili, videz pomirjevalo in pomirjajoč lastnosti le v dovolj velikih odmerkih. Odkril in druge snovi, ki lahko delujejo kot endogenih ligandov benzodiazepinskih receptorjev, vendar ne izpolnjujejo vseh zahtev, da ni pričakovati vrsto farmakološkega delovanja. V bistvu je vprašanje endogenih ligandov ostaja odprto. On je še bolj zapleten zaradi odkrivanje heterogenosti benzodiazepinskih receptorjev.
Benzodiazepina vezavno mesto na obrobju (ledvice, srce, jetra, pljuča, trombociti, itd) Ali druge ligande kot benzodiazepinskih receptorjev v možganih. Tako diazepam, klonazepam zazna nizko afiniteto do perifernih benzodiazepinskih receptorjev, medtem Ro5-4864 pripravkov RK 11195, neaktivna v možganih, so zelo aktivni inhibitorji vezavo benzodiazepinov v perifernih organov [Le fur et al, 1983]. -
Zanimivo je, da mesta vezave Bo5-4864 (benzodiazepini neaktivni derivata) in PK 11195 (1- (2-klorofenil-N-metil-K (1-metilpropil) -3-izohinolinkarboksamid) se ne pojavlja samo na obodu, temveč tudi v možganih , kar kaže na še večjo heterogenost benzodiazepinskih receptorjev in potrebo po nadaljnji razjasnitvi njihove fiziološke vloge in farmakološkim regulacije.
Več podrobneje raziskati odnos benzodiazepinskih receptorjev in GABA sistemov. Naslednja opažanja samoyu začetna točka na tesno povezanost med benzodiazepinov in GABA učinki: 1) benzodiazepini so aktivne napadi blokatorjev povzročil delno inhibicijo GABA;

1. zavirajo učinke GABA antagonistov 3) potenciral GABA posredovano presinaptične inhibicijo v spinalni mozge- 4) inducirane povečanje cGMP v malih možganih, ki je posledica inhibicije GABAergic posredovanje v tem možganov regiji.

Vse nadaljnje študije potrjujejo in pojasniti značilnosti interakcije benzodiazeminov in GABA. Čeprav imajo zdravila v tej skupini je postsinaptični vpliv na sistem GABA je bilo večkrat, da niso neposredno spodbujajo GABA receptorje prikazani. Delujejo kot agonist GABA samo v primeru, kadar je vsebnost GABA nevrotransmiterja in doseže svoj ukrep. Ugotovljeno je bilo tudi, da je GABA in njegove agonisti in antagonisti ne tekmujejo z vezavnih mest za benzodiazepini. Vse to je razlog za domnevo, da je GABA in benzodiaze-igle različnih vezavnih mest, in benzodiazepini lahko poveča učinek GABA na postsinaptične receptorje na dva načina: a) poveča afiniteto alosterični GABA na retseptoram- b) sodelovanja, skupaj z učinkom na GABA ionofori, in sicer do klorid kanal [Unnerstall sod., 1981 Gayral s sod., 1982 Lo in sod., 1982 Meiners, Salama, 1982 Študija, Barker, 1982].
Nato smo jo izolirali iz sinaptične membrane toplotno obstojnega proteina, ki kompetitivno inhibira vezavo benzodiazepinov. V zvezi s tem je bilo predlagano, da ima GABA sinapse več pomembnih sestavnih delov: a) klora kanal-B) GABA vezno mesto, ki krmili kanala-klor) benzodiazepine vezno mesto je vezava GABA krmiljenje g) protein modulator.
Hkrati sistem ponuja določene ukrepe benzodiazepinov. Na GABA počitka in benzodiazepinskih receptorjev ni zaseden, in klora zakryt- kanal zaseden benzodiazepinski receptor protein modulator. Ko benzodiazepina ali endogeni ligand veže z receptorjem, je vlakno modulator prednapetosti, s čimer odprta GABA receptorja GABA molekula veže na njegov receptor in odpre klorida kanal. V odsotnosti GABA, je ta veriga zaključena v prvem koraku.
Nekoliko drugačna pogled na odnos benzodiazepinskih in GABA receptorjev formuliramo [1981] Snyder. V skladu s to hipotezo,
GABA receptorjev - A supramolekularna struktura s priznavanju dve mesti, od katerih se veže na GABA, medtem ko drugi - z benzodiazepini, klorid kanal je kot med njima. anksioznost, povezana z razvojem hiperekscitatibilnostnih nekaterih živčnih poteh in razmnoževanje hitrosti vzbujanja. V odsotnosti benzodiazepinov kot hiperekscitabilnost na načelu "povratnega signala" vodi v sproščanje GABA GABA v sinapsah vstopi, odpre klorida kanal, pride tesnoba lažji. Kadar dajemo benzodiazepin se veže na drugem mestu receptorja GABA, kar vodi do nadaljnjega opisa klora kanala in izboljšanje inhibitorni učinek v nevronu. Dolgotrajna uporaba benzodiazepinov vodi do zmanjšanja sinteze in sproščanja GABA, ki je skupaj z drugim slabitev učinka zdravil, razvoja tolerance. Preklic benzodiazepinov vodi do povečane hiperekscitabilnost, da je klinika včasih šteje za "umik".
Podobne ideje o interakciji vezavnih mest receptor GABA benzodiazepinov razvoj drugih avtorjev. Torej, Korneev A. J. et al. [1982] Naslednji program delovanja tega kompleksa. Benzodiazepin receptorski - A supramolekularna kompleks v postsinaptičnem membrano obsega vezavno mesto za benzodiazepinov in hkrati odseka, ki lahko pri vstopu v receptor benzodiazepine tekmujejo z GABA za modulines ustrezno mesto v kompleksu GABA receptorja. V odsotnosti aktivnosti na benzodiazepinski receptor in GABA modulines zavira vezavo GABA na njegov receptor. Po vstopu kompleks Benzodiazepin receptorski nadomešča GABA modulines, odprt prostor visoko afiniteto vezave GABA in tako inducira vezavo GABA receptorja.
Ta določba dveh vezavnih mest v kompleksu GABA ionofornega-DB še naprej razvija, in v nadaljnjih raziskavah. Zdaj je priznan obstoj več variant teh kompleksov z receptorji GABA-A in GABA-B. V teh kompleksov Zaznali neodvisna interakciji vezavna mesta za GABA, benzodiazepini, picrotoxin (in njegove povezane konvulzijam) ločeno za anione in katione [Squires, Saederup, 1982]. Kation vezavna mesta se lahko neposredno povezana z ionskimi kanali za Na + in Ca2 +.
Poleg ločitev-ionoforjem kompleksov GABA-DB, odvisno od značilnosti vezavnih mest so razkrite, in različne vrste receptorjev za benzodiazepinov (Ehlet et al., 1981 Lo et al., 1982 Volicer, BIAGIONI, 1982 De Freudis, 1983]. Od leta , receptorji razlikujejo od lastnosti vezave na beta carbolines in triazolo piridazin, in stopnjo raztapljanja :. tipa I slabo raztopljenih in dalo predvsem v malih možganih in tipa II striatume- lahko solubilizirane in najdemo v hipokampusu Obe vrsti receptorjev kažejo visoko afiniteto za benzodiazepamam. Receptorji in se odlikujejo s stopnjo afiniteto za benzodiazepine: 1) z ekstra, 2) z visoko in 3) z nizko afiniteto. AY Korneev sod. [1982], ki temelji na vezavnih študijah H -diazepam prišli do zaključka, da je možganska skorja podganjih daje specifične vezave zdravila na isto vrsto s Kd 5,7 nM in BMMic 404 fmol na 1 g tkiva. Večkratna pralni membrane z destilirano zaporedno vode poveča Kd kazalca in za zmanjšanje specifične vezave zanimivi 3H-flunitrazepam na membranah možganske skorje. Avtorji menijo, da je v možganih kompetitivni zaviralec sedežev specifične vezave benzodiazepinov.
Preiskovalna lastnosti vezave 3H-diazepam in 3H-flunitrazepam možganskih membran, Volicer, [1982] BIAGIONI opisana dva benzodiazepina vezavno mesto, so predstavljeni različno v različnih predelih možganov. Affipitet 3H-flunitrazepam bistveno višja kot 3H-diazepam v možganski skorji, male možgane in hipokampusa.
Nekateri avtorji menijo, morebitno prisotnost ne dva, ampak štiri vrste benzodiazepinskih receptorjev v možganih. Razlikujejo se značilnosti interakcije z agonisti, antagonisti, GABA in klora ion [Fujimoto et al., 1982]. receptorja tipa I posreduje učinke diazepama, tip II - oksazepam, lorazepama, inozin in triazolpiridazina tipa III - Garman, harmine, harmaline, etil-p-karbolin-3-karboksilne kisline, 4 Tip - nikotinamid in metrazole. Tip IV receptorji avtorji sklicujejo na neaktivno. Različne vrste benzodiazepinskih receptorjev tvorita razlikuje zaradi GABA klorid kanal.
Skupaj z vidika heterogenosti benzodiazepinski receptor obstaja in hipoteze enega samega receptorja [Gee, Yamamuga, 1982]. S preučevanjem benzodiazepinskih receptorjev dva tipa, ki se razlikujejo v afiniteti do beta carbolines in triazolpiridazinam, smo ugotovili, da obstajajo razlike samo v poskusih pri 0 ° C in pri 37 ° se zazna samo en tip receptorja.
Prav tako smo razpravljali o možnosti obstoja dveh vrst receptorjev GABA - povezanimi in ne-benzodiazepinskih receptorjev. Opisano GABA receptorje in kalcija bikukullinchuvstvitelnye nezavisimye- GABA receptorjev B - kalcijev odvisni in bikukullinchuvstvitelnye. Vendar pa mnogi farmakološke učinke agonistov obeh vrst receptorjev sta enaka, vključno sedativi, antiaggressive, analgetik, antihipoksemske. V nasprotju muscimol receptorski agonisti GABAB nimajo aktivnost proti krčem.
Zanimivo je, barbiturati prek mehanizma pikrotoksinzavisimy poveča specifične vezave benzodiazepinov. Hkrati je določen razmerje med barbituratov specifične vezave sposoben za povečanje GABA in benzodiazepine sedativ in aktivnost drog. Na podlagi tega se predvideva možnost obstoja kompleksa hitro posredovanje njihovih učinkov na tek kot na vedenje in duševnih funkcij. To zahteva razjasniti vprašanje o lokaciji vezavnih mest amfetamina v presinaptične ali postsinaptičnem membrane v modulacijo sproščanja ali ponovnega privzema nevrotransmiterjev, po analogiji z delovanjem na tricikličnih antidepresivov imipramina in dezipramina.
Preiskava učinka različnih pripravkov na kemijsko strukturo - feniletilamine - amfetamin za specifične vezave na možganskih membran potrdi prisotnost dveh vrst vezavnih mest te skupine zdravil. Najbolj jasno razlikovati droge pri zaviranju vezave na nizko afiniteto območij amfetamina v hipotalamusu možganov podgan. Razlika postane še posebej opazna pri uporabi relativno visoke koncentracije amfetaminov. Če primerjamo učinke štirih feniletilamine - metamfetamin aminoksafena, dietilprogayuna, fendimetrazin - je bilo ugotovljeno, da pri koncentraciji 1-10-7 M Te snovi povzročajo približno enaka (okoli 40%) inhibicijo vezave označenega amfetamina. Hkrati s koncentracijo 1 • 10-7 M, ta zdravila drastično razlikovala: metamfetamin in amfetamin amiioksafen inhibirana vezave na 100-105%, diethylpropion - 50%, fendimetrazin - za 30-40%. Obstaja razlog za domnevo, prisotnost v možganih, ne pa dve več vezavnih mest psihostimulansov skupine amfetaminov.

Kofein in druge ksantinov našel vpliva na cAMP fosfodiesteraze, ki lahko prispevajo k videzu nekaj svojih stimulativno lastnosti. Vendar pa je bolj pomembno, za stimulativno učinek kofeina je učinek na adenozin receptorje.
P in p. 6. Korelacija med različnimi vedenjske učinke feniletilamine in aktivnost in 3H-amfetamiya premikom na področjih specifične vezave na membrane hipotalamus predelu možgan
Ed> (UM / kg) anoreksije ukrep (A) je definiran kot sredstvo za odmerjanje, ki zmanjšuje absorpcijo 50% podganjih živil, ki vsebujejo vitkejši.
Edya s spodbujanjem akcijskega (B) je definiran kot se odmerek poveča za 50% hitrosti pogojeni umaknitveni odziv. Koeficient visoka korelacija (0,97 P<0,01) свидетельствует о связи между анорексигенным действием амфетаминов и специфическим связыванием этик препаратов с мембранами мозга 1 Рам1 et al, 1982]

V poskusih z označenimi ligandi, npr se je pokazalo, da kofein in teofilin inhibira kompetitivno veže na membransko-3H-dietilfenilksantina (CG je vsakokrat enaka 114 in 15,6 nM) in H-fenilizopropiladenozin (Kd = 34,5 pM in 7,0 ). Zanimivo je, da te iste droge inhibirajo vezavo označenega diazepama za benzodiazepinskih receptorjev v možganih, ki pa konstanta inhibicije pa bistveno višja - 345 in 551 mikroM [BOULENGER, 1982]. Možno je, da je prvotna stimulativni učinek teh zdravil, povezanih z njihovo interakcijo z obema adenozin in benzodiazepinskih receptorjev.