Podrobnosti o tamoksifen - tamoksifen

Video: Tamoksifen in Mamografija po raku na dojki

Video: Tamoksifen | Navodila za uporabo

tamoksifen - Tamoxifenum.
Sopomenke: Zitazonium, Nolvadex, Onkotam, Tamofen, Tsitozonium, Tsitofeya, I.C.I.46 474, Bilem, Citofen, Duratamoxifen, Kessar, Moxham, Moxifen, Noltam, Nolvadex, Tamofen, Tamox, Tamoxasta, Tamoxi, tamoksifen, Taxif.
Ideja endokrinega zdravljenju raka dojke raka je bilo za približno 100 let. V ta namen so pri bolnikih izvedli ovariektomiji in hipofizektomije adrenapektomiyu in nadzorovanih androgene in estrogene drog. S temi posegi je uspelo spremeniti hormonsko stanje, in v nekaterih primerih, da se doseže ne le paliativno rezultate, vendar pogosto dolgotrajno remisijo.
Znano je, da je večina raka dojk hormonsko odvisen, t.j. v prisotnosti estrogena tumorja rastejo hitreje kot brez njih. Tudi če je bolnik v menopavzi ali po ovariektomije, lahko izločanje estrogena, ki ga nadledvične žleze naprej. Zatreti hormonsko aktivnost estrogena poskuša najti nove snovi drog so bile narejene, ki bi imela lastnost, da zavre delovanje estrogena v tumorskih celicah. Smo sintetizirali z več učinkovitih estrogene spojine za zdravljenje hormonsko odvisnega raka na dojki, najbolj aktivni so tamoksifen z l.C.I. razvili (Od leta 1993 podjetje «Zeneka").
Madžarski znanstveniki so razvili novo metodo industrijskih Productions te spojine, ki se imenuje "Zitazonium".
Tamoksifen - antiestrogen Trifeniletilen derivat bitje. Kemično je 1- [4- (2-dimetilaminoetoksi) fenil-trans-1,2-difenil-1-butena.
Na videz - to je brez okusa Brezbarvna kristalinična snov, topen v vroči vodi 1: 2, dokaj preprosto - v metanolu.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Tamoksifen - nizko toksična drog. Kadar dajemo oralno, parametri akutna strupenost so v območju od 2-3 g / kg. Ko je v trebušno votlino poveča strupenost.
Po enem peroralnem dajanju zdravila živalim v odmerku, 3-krat, višje od doz pacientu, brez motenj organov in tkiv funkcij nismo našli.
Po večkratni uporabi zdravila v odmerku 10-krat višja od odmerka za ljudi, živali opazili zmerno in reverzibilno disfunkcijo jeter. V obeh primerih je živalim telesne teže zaostaja za nadzor na približno 2-krat. so bile ugotovljene pomembne spremembe faktorjev iz vitalnih organov, z izjemo razlike v teži pridobili nadledvične žleze in povečati rast teže vranice. V subtoxic odmerki tamoksifen povzroča zmerno zmanjšanje skupnega števila belih krvnih celic, v glavnem zaradi številnih limfocitnih celic manjše reverzibilne spremembe alkalne fosfataze, antitoxic funkcija jeter, kot tudi znižuje krvni sladkor. Formulacija Visoka doza povzroči blage izrazitim anoksijskih spremembami jetrnega tkiva: zastojev s povečanjem prepustnosti žilnih sten, jetrnih diskompleksatsii tramovi vacuolization v citoplazmi jetrnih celic, ne da bi poškodovali jedro in krčenje reticular celic.
Na subletalnih odmerkih pri psih reverzibilna zdravilo povzročilo lezij zarodna organov in holestazo. Poleg sprememb v jetrih, limfnem tkivu hiperplazijo opazili v vranici in bezgavkah, gistolimfotsitarnaya infiltracijo v pljučih. V drugih organih ni pokazala bistvenih sprememb.
Glavni biološki učinki tamoksifen so opredeljene v endokrinih organov. Veliko sesalcev, je potrebno močno in pomembno dejanje antiestrogeinoe antigonadotropnym. Pri podganah droge 3-4 dni po zanositvi, preprečuje vsaditev po oploditvi znotraj maternice celicah in selektivno inhibira zaznavanje estradiola specifičnih receptorjev estrogena. Antiestrogenskim učinek zdravila izkazalo zatiranje kornifikatsii vaginalne lestvice pri odraslih ovariektomiranih samicah podgan z estradiola induciranih ter znatno zmanjšanje uterotropic delovanja estradiola. Ena tamoksifen stimulira povečanje mase maternice, toda istočasno zavira rast telesa, ki ga estradiola povzročajo. Kot je navedeno zgoraj, zdravilo deluje kontracepcijsko delovanje (zavira implantacijo oplojenih jajčec v maternici), vendar je v veliki meri odvisna od odmerka in časa nosečnosti. V enem samem odmerku 0,1 mg / kg, tamoksifen 2 dni brejosti zmanjšuje implantacijo oploditvi celice in 23%, kadar ga dajemo na dan 4 nosečnosti - y: 87,5% brejosti. Povečanje doze do 2-krat (0,2 mg / kg) pripelje do 100% blokirnim jajčeca implantacijo a.
Tamoksifen se v poskusu, ne kažejo nobene androgenim ali protiandrogeno ali gestageknogo učinek. Na dvotedenskem peroralnem dajanju pri podganjih samcih pri 5 mg / kg ne povzroči bistvene spremembe v masi testisov in pomožnih spolnih žlez. Samo v zelo visoka (subletalna) odmerkov (135 mg / kg), povzroči znatno zmanjšanje teže testisov, semenskih mešičkov in ventralnih režnja prostate, kar kaže, da je izraženo delovanja antigonadotropnym. Na ozadju precejšnjega celotnega toksičnosti ta odmerek močno zmanjša telesno težo živali s povečanjem nadledvične mase. Kadar dajemo sočasno z testosteron propionat tamoksifen zavira svoje delovanje na težo prostate.
Protitumorskega učinka zdravila je bilo pri živalih z ga dimethylbenzanthracene (DMBA) in N-nitrozbmetil- sečnina tumorjih dojke inducirana. Kot rezultat tamoksifeiom zdravljenje "izhodni" inducirane tumorje znatno inhibiran. Vendar pa je 10-15% podgan običajno ne odzivajo na zdravljenje. Raziskovalci to pripisujejo dejstvu, da inducirani tumorji niso vse zgoraj rakotvornih hormonsko odvisen.
Poudariti je treba, da je tak ukrep antiblastični jasen kaže trans-tamoksifen možnost, medtem ko tsisvariant to zdravilo, ne le, da ni imela zaviralni učinek na induciranih tumorjev, in celo nekoliko spodbuja njihovo rast.
Mehanizem delovanja. Razkritje je mehanizem delovanja tamoksifen je vedno vse jasno. Težava je v tem, da biološki učinek zdravila v telesu pogosto kaže bipolarne lastnosti. Po eni strani je jasno določiti svoje anti-estrogen učinek, vendar hkrati, se lahko zdravilo je razmeroma šibka estrogenski učinek. Tamoksifen zavira povečanje teže maternice živali, če ga dajemo estradiol in brezplačno estradiol, nasprotno, celo spodbuja rast, čeprav je največja uterotopichesky učinek veliko manjši, kakšen učinek je dosežen, kadar se uporablja v povezavi z estradiola. Znaki bipolarnih lastnosti opazimo pod vplivom tamoksifen na hipofiza-hipotalamus sistema. Zdravilo lahko privede do sproščanja prolaktina iz hipofize, lahko pa tudi zavira izločanje hormona prolaktina če stimulirana estradiola. Negotovost zaradi bioloških učinkov v telesu povzroča otežuje jasno vzporednice z imenovano tamoksifenom protitumorsko aktivnost. Glede na klinične podatke, v času uspešnega zdravljenja odvisnosti od drog bolnikov z rakom dojke v nekaterih pa je znatno povečanje ravni estradiola v serumu, in drugi - zmanjšanje prolaktina. Vendar pa se ne povečanje ali zmanjšanje vsebnosti teh hormonov pogosto opazili na ozadju hude klinične remisije.
Madžarski raziskovalci menijo, da je terapevtski učinek zdravila bolj pogosto opazili pri visoki ravni estradiola medtem ko preprečujemo izločanje prolaktina. Hkrati pa obstajajo dokazi, da je pri bolnikih s pomembno tumorja učinek po zdravljenju tamoksifenom- zaradi nižje ravni prolaktina opazili začasno povečanje estradiola- ravni
Taki mešani rezultati kažejo, da tamoksifen pri ženskah vodi k postopni vzpostavitvi hormonskega ravnotežja in homeostaze, ki preprečuje rast tumorja. Podobne podatke smo pridobili in nasproti v poskusu. Pri živalih z inducirano DMBA tumor dojke droge povzročila podobne spremembe v vsebini prolaktina in estradiola, ne glede na to, ali se odzivajo na zdravljenje ali ne. Predlagano je bilo, da je primarni učinek tamoksifena namenjene neposredno na tumorski celici, pri čemer blokira drog vezavo estrogena na estrogenspetsificheskom receptorja v tarčni celici. Ta pojav je direktna pritrditev estrogena enota na tumorske celice domnevno prepoznal primarni mehanizem delovanja drog.
Skupaj z neposrednim delovanjem na celice nabreknejo tamoksifen lahko privede do inhibicije tumorske rasti z drugimi mehanizmi, na primer, deluje na funkcijo hipotalamus-hipofiza sistema in jajčnikov.
Ti različni pogledi glede bioloških učinkov, ki jih tamoksifen induciranih, kažejo, da je proti tumorjem učinek zdravila zaradi različnih mehanizmov, kako vpliva na hormonski sistem telesa in njegovega neposrednega ukrepanja na tumorsko tkivo. Prikazuje, ali tamoksifen neposredni citotoksični učinek na tumorskih celic s pomočjo tako imenovanih anti-estrogen izvora snovi, ki je zdaj jasen odgovor v literaturi.
Farmakokinetika in presnova. Akcijski 14C-tamoksifen v telesu, in način, kako bispransformatsii študiral v različnih vrstah živali - glodalci, psih in opicah rhesus. Pri oralnem dajanju je zdravilo dobro absorbira v želodcu. Krvna plazma je označena radioaktivno markiranje 2 visoki ravni ploščad. Prvi vrh evidentira prek 1- 6 ur po dajanju zdravila, in drugi -. 24-44 ur po zdravila kroži v krvi dovolj dolgo. Radioaktivnost plazme se počasi zmanjša. Kot pri psih in podganah kažejo intrahepatično kroženje zdravila. Registrirana 2 razpolovna doba radioaktivnega etiketo iz krvnem serumu. Začetni razpolovni čas 5-22 ur (odvisno od vrste), in drugo obdobje je 25-170 ur.
Izolacija tamoksifen dolgotrajna in poteka v dveh fazah. Začetni čas biološko razpolovno dobo od označenega zdravila je 24-53 ur in "končno", ko se lahko raztegne od 3 do 18 dni. odstranjevanje iz organizma pojavlja predvsem v blatu (približno 80-90% aplicirane radioaktivnosti) in zelo malo urina. In izstopa pri podganah 22-53% v prvi fazi v žolču in za pse - 20 do 21% aplicirane radioaktivnosti. Nato ponovno absorpcijo zdravila iz črevesa (podgan - 57%, in pri psih - 69% od označenega zdravila). Tamoksifen kot je deponiran v telesu dalj časa in ga reciklirati.
Zdravilo se sprosti skoraj izključno v obliki presnovkov. Presnova v različnih vrstah so zelo podobni. Označena biotransformacije izdelki, ki se pojavljajo v blatu in urinu predvsem kot glukuronidnih konjugatov in drugih, pa tudi neomejene polarnih presnovkov. Originalni snov odkrita v blatu v obliki sledi. Psi iz blata dodeliti 4, in žolča - 2 metabolit. Identifikacijo teh metabolitov kažejo, da je tako blata in žolčnih v prvi fazi biotransformacijo hidroksilacija tamoksifenom aromatskega obroča - to je glavna pripravek monohidroksi metabolit. Naslednja faza je oblikovanje dihidroksi in nato - metoksimetabolitov. Hidroksi delno konjugiran z glukuronsko kislino in nato delno dodeli ali ponovno absorbira iz črevesa po hidrolitično cepitev. V poskusu monogidroksitamoksifen je bila bolj aktivna antiestrogeni kot se tamoksifen. Možno je, da je ta izdelek spodbuja Presnova in antiestrogen učinek zdravila.
Farmakokinetika in biotransformacije 14C-tamoksifen študiral tudi pri ženskah. Najvišja stopnja radioaktivnega markerja v krvni plazmi po dajanju tablet drog v terapevtskem odmerku 0,3 mg / kg opazili od 4 do 7 ur. To ustreza 0,06-0,15 ug tamoksifena v 1 ml nespremenjenega zdravila je 20-30%. Čas plazemski razpolovni čas je 11 ur. Nato je raven radioaktivnosti v krvi se postopoma zmanjšuje, in po 2 tednih. ustreza 0,013 mg tamoksifena v 1 mL, t.j. Po peroralni uporabi pri dnevni terapevtski odmerek je zagotovljena visoka raven v krvi, v daljšem času. To dokazuje veliko časa za svoje biološke razpolovne dobe. Zdravilo se izloča iz telesa precej počasi in predvsem z blatom. Pri spremljanju v žogo za 8 dni v urinu je pokazala približno 9% radioaktivnosti in v blatu - 20% - po 2 tednih. v blatu je bilo 51%, in v urinu - 14% označene zdravila in njegovih metabolitov. Tako kot pri živalih, ženske Ballroom izločanje iz telesa, je tamoksifen zamudo. Izračuni kažejo, da je biološki čas razpolovni čas približno 4-9 dni. Glavni presnovek pri ljudeh je monogidroksitamoksifen tudi. Kot zdravilo se sam in njegovi metaboliti v blatu najdemo v obliki polarnih konjugatov.
Pokazala v tamoksifen poskusa gastro-ledvična zdravljenja potrjena v ženskem telesu. Predlagano je bilo, da lahko tamoksifen deluje kot detonator glukuronid, iz katerih pod vplivom encimov sproščenih gidroksilatny presnovek. Podaljšanje antiestrogensko učinek zdravila, verjetno je zaradi enteralne ledvične recikliranje tako tamoksifenom zdravljenje in glavnega metabolita - monohidroksiliranih svojo obliko.
Indikacije za uporabo zdravila. Protitumorsko učinek tamoksifen, ki temelji na njegovih anti-estrogene lastnosti. Priporočljivo je za zdravljenje napredovalega in napredovalega raka dojke pri ženskah z več metastazami v različne organe in tkiva. To kaže tudi terapevtski učinek raka dojke pri moških, jajčnikov in raka maternice. Obstajajo dokazi o njeni učinkovitosti v malignega melanoma in karcinoma ledvičnih celic. Preparat se uporablja za paliativno zdravljenje splošnih bolnikov prsni karcinom, operacijo ali radioterapijo, ki niso prikazane ali po kirurški odstranitvi tumorja, da se hormonsko stanje.
Antiblastični tamoksifen aktivnost približno ustreza tistemu, pridobljen preko androgen ali estrogensko terapijo. Vendar pa je v primerjavi z že priznano klasične hormonsko terapijo s tamoksifen stranskimi učinki niso tako resni in se pojavijo precej manj pogosto, in mehanizem protitumorskega delovanja te vrste endokrinega vpliva so različni.
Možno je tudi profilaktično uporabo zdravila ali imenovanju v primerih, ki so odporni na citotoksična terapija.
Tamoksifen se uporablja samostojno, v kombinaciji z radioterapijo ali drugih citotoksičnih zdravil.
Več mogoče na resorpcijo tumorskih zasevkov v mehkih tkiv in kosti. Zdravilo se sme predpisati prsi pri bolnikih umetne ali naravne raka menopavza. Učinkovitost je mogoče doseči na več kot 50% primerov s odpustitve do dveh let. Terapevtski učinek se lahko pri bolnikih, ki so pred menopavzo, zlasti estrogena retseptorpolozhitelnymi tumorjev.
Način uporabe. Začetni Tamoksifen dnevni odmerek 20 mg (1 tableta po 10 mg 2-krat dnevno), nato pa so odmerek poveča na 30 mg, in 7-10 dni - do 40 mg na dan (20 mg - 2 tablet - 2-krat na dan ). Če je potrebno, in v odsotnosti neželenih učinkov dnevni odmerek lahko poveča na 60 mg (3 x 20 mg). Zdravljenje je običajno dolg - 2,5-3 mesece, in včasih več .. Ponavljajoče se tečaji preko I-2 mesecih.
Stranski učinek. Večina bolnikov prenašajo dobro drog brez posebnih toksičnih učinkov. Neželeni učinki so redki, sem izrazil šibko. Pri dolgotrajnem zdravljenju z visokimi odmerki tamoksifen lahko izguba apetita, slabost in včasih - plimovanja. Občasno so šibki izpuščaj na obrazu, vratu, prsih, krvavitev iz maternice, hiperkalcemija. Obstajajo primeri, bolečine v lezij. Odmerek zmanjšanje in povečanje interval med odmerki zdravila lahko poslabša izgled.
kontraindikacije. To ni priporočljivo, da se predpiše zdravilo za ženske pred menopavzo.
Oblika in skladiščenje za javnost. Tamoksifen različnih podjetij izdelavo tablet, ki vsebujejo 10, 20, 30 in 40 mg zdravila. Shranjujte v temnem in hladnem prostoru na seznamu B.
Na Zahodu je glavni tržni izvoznika - britanska družba «Zeneka".
V zadnjih letih se je zdravilo, proizvedene v Ukrajini in uvoženo iz Madžarske, Finske, Češke, Nemčije, Indije, Izraela, Litve, Švica, Švedska, Avstrija, ZDA, Francija.