Platin

Video: Platin (11) Jigger Pridobivanje - Torential naliv & Mobilni telefon svetlobe (1 od 2)

Platin - Platinum.
Platina - zdravilo, ki spada v nov razred snovi antiblastični - kompleksi platine. Pri iskanju bolj aktivni sem manj toksičen kot cisplatin (ZDA) ali Platidiam (češčina republika) so snovi med derivati ​​platine sintetiziran v ZSSR spojine kemijska struktura je zelo blizu cisplatinom. V tej zvezi je en vodik v obeh NHS-rpynnax nadomesti s hidroksilno skupino OH. Prisotnost v hidroksilamin Lyophilic pripravo molekule liganda (dodamo NH2OH) ne vodi le k povečani topnosti, temveč tudi za izboljšanje reaktivnost kompleksnega tsicdihlorodigidroksil- aminplatina - neelektrolit. V strukturi zapletnih plugov kot Platidiam je tsisformoy anorganska spojina in tsisdihlorodigntsroksilaminplatinu predstavlja. Ta drobnozrnatega Prašek je svetlo rumene ali zelenkasto barvo, kot hitro topna v vodi in fizioloških topil. V skladu z literaturo, platina raztopi v vodi pri 40-krat boljša kot cisplatinom ali Platidiam.
Poskus izkazal visoko antitumorsko aktivnost platine, od spektra tumorjev in moč ni slabša od ameriške cisplatinom drog, ter v nekaterih vrstah presajenih tumorjev, celo prekaša zadnji. Po uspešnih kliničnih preskušanjih leta 1988, je platina odobren za uporabo v medicini.
Zdravilo je termolabilno pa je ustvarila obliko liofiliziranega odmerjanje, za katero izbrano posebni pogoji kristalizacije, pranje in sušenje. Platina dozirna oblika je suh sterilen liofiliziran prašek pakirana v ampulah. Sestavek razen za doziranje zdravila oblike vsebuje manitol in natrijev klorid - sta vključeni obe komponenti ustvariti zahtevano izotoničnost in izovyazkosti raztopino. Stabilizatorji natrijev klorid in citrat (citronska kislina) se uporablja za vodne raztopine. Za intravensko dajanje, se vsebina ampule raztopimo v 10 ml vode za injekcije.
Za zmanjšanje toksičnosti in poveča protitumorsko aktivnost platine služi dajemo v liposome.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Pomembna prednost platine pred PLATIDIAM (cisplatinom) je njen spodnji toksičnost. V poskusu, parametri smrtnih odmerkov da je bil 2-krat manj toksičen kot ZDA in čeških analogov (razpolovni smrtna doza platine od 24 mg / kg cisplatinom ali platidiama- 12 mg / kg).
Ko dajemo strupeni odmerki zastrupitve razvila postopoma v 1-2 tednih, z močno zmanjšano telesno maso živali pred hudo drisko in izgubo vode. Kritična v tem primeru so krvotvorni organi, ledvice in tanko črevo. Zdi se, da beljakovine v urinu, poveča svoj delež.
Za razliko cisplatina, platina pri akutnih poskusih z enim subletalnim odmerkom v vranici povzroči 20% padec aktivnosti, ki vsebuje žveplo folne encima kislina cikla serinoksimetil transferaze.
Po eni injekciji MTD Platinum živali nad
meseci rahlo zmanjšanje telesne mase, vedenja in splošnega stanja njihovo praktično nespremenjena. Vendar, kot je uporaba subletalnim odmerkom zdravilo ima za alkiliranje dikcijo stranskih učinkov na ledvicah in tankem črevesu in hematopoetičnega sistema. S strani krvotvornih organov markirana aplazija kostnega mozga, atrofija vranici, timus in bezgavke.
Za razliko cisplatina grezila s ponavljajočo uporabo pri enakovrednih terapevtskih odmerkov nima izrazit dejanje leykopenicheskogo in ne povzroča znatne spremembe v relativni višini krvnih celic, zmanjšanje telesne teže in sestave urina. Srčna aktivnost pri živalih, glede na EKG, pa tudi množičnih organi niso spremenile. Morfološke spremembe v ledvičnih tubulih reverzibilne.
S povečanjem odmerka za zdravljenje 2-krat (ki jih povzroča ponavljajoče dajanje) telesne teže živali reduciramo in dispepsija izhajajo iz sprememb hematopoeze. Sprva se poveča skupno število belih krvnih celic, in 1 mesec zmanjšala, predvsem zaradi agranulocytes. zmanjša celičnost v kostnem mozgu, vranici, priželjc in bezgavke. Te spremembe so reverzibilne. Levkopenija in trombocitopenija pogosto zamuja.
Ena od značilnih stranskih učinkov platine, kot cisplatinom in trajno zabeležena pri živalih in otežuje njihovo uporabo v kliniki je izražena toksičnost ledvic. In vivo na živalih kronične toksičnosti kaže povečano urina specifično težo, kot tudi vsebnost kreatin, preostalo dušik in sečnino v krvnem serumu. Mikroskopsko določeno sliko žada. voda obremenitev v obdobju uporabe dajanja se lahko zmanjša neželene učinke na ledvice, ledvične sindrom popolnoma oviranje ali zmanjša simptome pri uporabi v toksičnih odmerkov zdravila. Z učinkovanjem platine v terapevtskih odmerkov, tako jetrnih encimov, ki vsebuje SH-skupino (H4-folat dehidrogenaze v serin oksimetiltransferaza) je pokazal odpornost.
V terapevtskih odmerkih pri preizkusu grezila ima zmerno imunosupresivno učinek na limfotsitoliticheskoe in organov, ki vsebujejo kmmunokompetentnye elemente. Alergene lastnosti so blage.
Pri visokih odmerkih strupene ali subtoxic drog vodi v hudo imunosupresijo. Pri odmerku, ki je enak LD10, platine povzroči znatno zmanjšanje imunskega odziva, populacija protitelo inhibira celice (AFC), vranico živali. Stopnjo inhibicije v veliki meri odvisna od časa dajanja (pred in po stimulaciji z antigenom). Stopnja imunosupresivno delovanje platine uvedenega po 24 in 48 urah po antigen prenesemo v 20-30-krat višja od ravni depresije, kadar ga dajemo pred antigenskim izzivom, hkrati z ali po 72 urah po imunizaciji. Ugotovljeno je bilo, da je največja občutljivost imunskega odziva sovpada z obdobjem visoke proliferacije matičnih celic, vključenih v delitev po antigenski dražljaje.

Video: Platin - Ostani za vedno

Ker se bližamo vrh odziva teh celic širjenje postopoma oslabi. Iz tega sledi, da je zdravilo v glavnem vpliva na populacijo celic, ki prebivajo v mitotičnem ciklu. Toda tsiklospetsificheskoe ukrepi platine ni omejeno na celice v mitozo. Počitek celice (korak Go), čeprav v manjšem obsegu, vendar so tudi občutljivi na zdravila. To je razvidno limfotsitolicheskoe učinek (zmanjšanje celičnosti vranici, bezgavkah in timus) in imunosupresije, pridobljene na dajanje antigen. Toda največja imunskega odziva in je ponavadi red velikosti večja od največje citolitičnima učinkov.
Vendar pa niso vsi reakcije živali smokovim celično imunost ima depresivno učinek. Tudi v IPOA zdravila ne zavre celično posredovano imunost pri zdravih živalih. V nasprotju s tem, pod pogoji, ki so sprejemljive potek dajanja tudi blizu terapevtskem odmerku opazili tudi stimulacije blasttransformation reakcijo limfocitov do nenehnih I mesecih. To dejstvo je bilo potrjeno v bolnišnici - po poteku kemoterapija platana izrazito stimulacijo te reakcije, čeprav je trajanje aktiviranja majhna. stimulacija ugotavljanje določenih celičnih imunskih reakcij in pojavom lymphohistiocytic infiltracija okoli regresijo pod vplivom platine tumorja kažejo, da aktivno udeležbo imunskih mehanizmov v protitumorskega učinka zdravila.
Spekter antiblastični dejavnost ni slabša od platine PLATIDIAM ali cisplatinom. Poskus kaže enako Platina s cisplatinom antitumorsko učinkovitost. Prednost droge je, da ima močan inhibitorni učinek na živalih solidnega tumorja. Med resorpcijo solidnih tumorjev morfološko pokazala intenzivno infiltracijo lymphohistiocytic v ohlapnem vezivnem tkivu okoli tumorskih celic in njihovo strome. Za razliko alkiliranje sredstva uporabljajo platina ne povzroča mase in karyorrhexis premreži kromosomov. globoke distrofna pride do sprememb v tumorskih celicah, v končni fazi vodi v njihovo lizo. Znano je, da ima tako intenzivno širjenje imunskih celic pomembno vlogo pri antiblastični učinek platine. Učinkovitost zdravila je zelo odporen.
Obstajajo dokazi znatnega povečanja (2-3-krat) platino aktivnost proti tumorjem pri kombinaciji z sarcolysine in prospidina. Število resorbira popolnoma solidnih tumorjev in metastaznih vozlišč (za Lewisove pljučni karcinom in melanom B-16) še posebej poveča. Živali, ki po kombinirani kemoterapiji živeti dolgo brez ponovitve.
Mehanizem delovanja. V tumorski celici povzroči zapletnih plugov selektivno in trajno inhibicijo sinteze DNA, s čimer se rešuje množenje in delitev celic. Tako so bistvene spremembe v strukturi Zaznali dezoksinukleoproteida (NPD), ki je na kršitve medmolekulskih interakcij med proteini in proteini z DNA, kot tudi močan destabilizacijo DNA. To povzroča ne le neposredno interakcijo platine z DNA, prednostno pa poteka posredno preko komunikacijske proteinov. Znano je, da igrajo delovanje dedno sistema celične strukturnega stanja DNK in DNP, in stanje interakcij med pomembno vlogo v teh strukturah in lahko veliko razliko v izvajanju anti-tumorske učinek zdravila. Pod pogoji in vivo označena inhibicijo sinteze DNA v tumorskih celicah opazili šele po 96 urah.
Izolirane Jedra jajčnikih karcinom celičnih kultur (CaOv) grezila posledico izrazito inhibicijo sinteze RNA, ki je dvofazna. Po prvem hitra faza upočasnitev začne druga faza je relativno počasno, v bistvu končana v 1 uri po inkubaciji. Pri koncentraciji zagotavlja citotoksično in protitumorsko učinek, platine vodi do inhibicije sistema RNA-sintezni na 60-80%. Visoke koncentracije zdravila lahko ustavi sintezo RNA.
Visoke hitrosti zaviranje razvoja RNA-sintezni sistema v izoliranih jedrih tumorskih celic pod vplivom platine lahko potrdijo v korist neposrednega učinka na RNA-polimeraze namesto aktivnosti matrične DNA.
Bistvena sprememba lastnosti strukture in fizikalno iz histonskih proteinov sestavljajo nukleosomom, tj morebitno udeležbo komponente proteinov kromatina pri izvajanju učinka zdravila. Zdravilo komunicira z histon H1 ter histones H2A in H2b, ki tvori intermolekularne mostov, ki sodelujejo pri tvorbi nukleosomom jedra. Hkrati je okrepljeno združevanje histones, povečuje stopnjo polarizacije. Takšne spremembe v histon delu nukleosomom povzročajo spremembe, ne samo v strukturni kompleks histona - DNK, ampak v delovanju DNK v celici.
Spremembe v strukturnih enot kromosomov vodi do kršitve njihovega delovanja, več razdrobljenost, menjalnih kromatidami aberacije (v celic kitajskega hrčka), kar kaže, da je citotoksični učinek zdravila. Predpostavlja se, da je platina na prvem mestu, ne deluje na kromosomih in drugih celičnih organelov, zlasti lizosome. In uničenje lizosomih povzroči sproščanje nekaterih encimov in prebaviti svoje celične kromosome, ki se manifestira v obliki multiple razdrobljenosti.
Predlagano je bilo, da zdravilo vpliva na metabolizem drugih vmesnih komponent celice, ki vodi do normalizacije homeostaze, pri motnjah proces tumorja. V tumorja Zaznali intenziven razkroj tkiva proteinov in normalizacije delovanja intersticijskih proteolitičnih encimov - alkalni in kisli proteaze jetra.
Na ascitesa karcinoma vzorec tumorske celice Ehrlich pokazale, da znatno zmanjšanje ascitne tekočine in skupno število tumorskih celic zgodnji citološke znaki poškodb tumorskih celic in levkocitov (pyknosis jeder, odsotnost delitve kosov, videz posameznih celic velikank) pojavijo že 6 ur po dajanju zdravila. Pozneje te citološke znaki poškodb jasno izražena. Tako se citološka učinek ni povezana s posebnim učinkom na določenih fazah mitotičnega cikla.
Farmakokinetika in presnova. Z radiokemijskim načina, kažejo l9lPt-Platin pri miših pri intravenski aplikaciji neenakomerno porazdeljena v organih in tkivih. V 5 minutah je raven radioaktivnosti v krvi in ​​večino organov doseže najvišje vrednosti. Je razpolovna doba radioaktivnosti iz krvi intaktnih živalih je precej dolg - približno 40 ur Raven sevanja teles etikete razporejeni v naslednje padajoči vrstni red :. ledvice, koža, vranica, jajčnikov, jetra, priželjc, nadledvične žleze, bezgavke, pljuča in kosti stegna. Najvišje vrednosti radioaktivnega oznake zabeležena v kasnejših obdobjih, še posebej v ledvice, koža, vranica, jajčniki, tj v organih, na katerega sta formulacija izkazuje tropizma in njen biološki učinek (Protitumorsko ali strupene) najbolj izrazita. V ledvicah, jajčnikih, vranica in timus radioaktivnosti se dolgo in počasi nabira. Od preostalih organov označeno zdravilo in njegovi presnovki se postopno.
Živali s tumorji v začetni fazi izločanja radioaktivnosti krvi je hitrejši in v končni fazi upočasnila, kar ima za posledico višjo raven večine organov v primerjavi z intaktnih živalih. Pomembno je, da je razpolovna doba pri živalih s tumorji bistveno dlje kot v nedotaknjen. Selektivna kopičenje označenega zdravila v tumorja ne pride, čeprav je njegova resorpcija od tumorskih celic zelo počasi. Prikazani pripravo ledvice, živali s tumorji počasneje kot pri zdravih - 3 dni 31 najdemo v urinu in 37% aplicirane radioaktivnosti.
Natančneje določa število vprašanj farmakokinetiko, doseženih z uporabo metode nevtronsko aktivacijsko analizo. Poskus je razvidno, da je prišlo do spremembe v koncentraciji po aplikaciji platine platine živalskih kratkimi platoja sledi dolgotrajno zmanjšanje za tkiva endokrinih organov (hipofiza, ščitnice, nadledvično žlezo, priželjca), spolne žleze in tankega črevesa. Še več, v ozadju je enakomerno upada v rednih časovnih presledkih označene svoje vzpone koncentracije. Tkivo večine organov v območju od 1 do 7, prvi dan opazovanega stopnjo odvisnosti od koncentracije platine v odvisnosti od časa. Vranica je treba opozoriti, monotonem povečanje vsebnostjo platine s 5. dan, nato pa relativno konstantna, izmenično z vzponi in padci.
Relativno nizka vsebnost zdravila najdemo v možganskem tkivu mozga- nizkim koeficientom določitve za testisov in srčnega tkiva, medtem ko visoko vsebnostjo platine ledvičnem tkivu 7-10 dni. Znaki Izstop iz polne krvi, mišična, jeter, želodca in bezgavk tkivih pljuč, mehurja koncu.
Čiščenje telesa od zdravila se običajno pojavi v 1 tednu, vendar za večino tkiva razpolovno dobo največ 5 dni. Po sedanjem mnenju platina hitreje izloči iz telesa kot cisplatin (Platidiam). Po uvedbi platine in platine cisplatin največjo vsebnostjo bilo mogoče najti v ledvice, vranica in jetra.
Med inkubacijo tumorskih celic z drogo veže na DNA celičnem jedru, kot tudi citoplazme in jedrnimi proteini, ki izhajajo iz transformacije elastoplastične, t.j. postsynthetic kemično modifikacijo reaktivnih skupin različno encimskega proteina v celici, ki vodi do sprememb v kvartarnem strukture in katalitske aktivnosti. Platina je cisplatin, presnovimo z različnimi funkcionalnimi skupinami proteinov, vključno z dušikom imidazolnega histidina v heterociklu je žveplov atom v ostanku metionina iz NH2-končnimi skupinami, z S-S in SH skupine ostankov beljakovin. To je bilo ugotovljeno, da visoke doze povzročajo znatno zmanjšano aktivnost serinske oksimetiltransferazy v vranici - encim folne kisline cikla, ki nadzira biosinteze pri oblikovanju celic timidilatne in DNK, čeprav se pojavi druga nepovraten denaturacijo encima cikla H4-folat dehidrogenazo, ki vsebujejo žveplo.
Indikacije za uporabo zdravila. Platina je predpisana za odrasle z malignimi tumorji zarodnih celic mod (teratoblastoma, embrionalnega karcinoma, seminom tumorji heterogeno strukturo), rak jajčnikov, tumorjev glave in vratu, metastatskim melanomom. Poleg tega je zdravilo vključujejo različne sheme kombinaciji s kemoterapijo.
Doziranje in upravo. Raztopino pripravimo ex temporae. Vsebino ampule (15 ali 30 mg) raztopimo v 5 ali 10 ml vode za injekcije, v tem zaporedju. Dobljeno raztopino dodamo k 400 ml izotonične raztopine natrijevega klorida. Drug dajemo dnevno intravensko (40 kapljic v 1 min) v dozi 60-100 mg / m2. Potek zdravljenja - 4-5 dni.
Z dobro prenašanje in odsotnost manifestacij pri bolnikih s ponavljajočimi se tečaji toksičnosti, izvedenih po 3-4 tednih. vendar ne več kot tri tečaje na cikel.
Zdravljenje je treba izvajati v okviru rednega nadzora ledvice, jetra in statusa hemopoietic. Pregled urina, sečnina, sečna kislina, kreatin, AF, ACT, LDH, alkalne fosfataze, vsebnost levkocitov, trombocitov in eritrocitov. V povezavi z zapoznelim učinkom zdravila na testih hematopoeze je treba opraviti v roku 1 meseca po poteku kemoterapijo.
Stranski učinek. Med zdravljenjem lahko platana pojavi dispeptičnimi motnje (anoreksija, slabost, bruhanje), zmerne gemotoksichnosti (levkopenija, trombocitopenija, anemija), motnje v jetrih. Včasih lahko pride splošno šibkost, glavobol, bolezni, flebitis, znaki Ota-in nefrotoksičnostjo, se psevdo-reakcija ne spremljajo spremembe imunoloških parametrov. Neželeni učinki so reverzibilni.
V primeru toksičnih učinkov na ledvice (proteinurijo mikroskopskih hematurija, cylinduria), povečanje vsebnosti sečnine presega 7,5 mmol / l, kreatinina več kot 115 mmol / l sečne kisline več kot 400 mmol / l, kot tudi zmanjšanje skupnega števila trombocitov pod 3-10% in trombocitov je treba manj kot 120-10 / l zdravljenja odvisnosti od drog je treba prekiniti in uporabiti sredstva za normalizacijo te kazalnike.
Ko odloži zaviranje hematopoeze intervalih med zaporedni tečaji podaljša do 5-6 tednov. Da bi zmanjšali neželeni učinki imenovati začasne hiperhidraciji ali prisilno diurezo.
kontraindikacije. Platina ni primeren za splošno zdravstveno stanje dvorana, ki se nahaja v končnem stadiju bolezni, akutne in kronične bolezni ledvic z krši njihovo funkcijo, izraženo levkopenija in trombocitopenija, želodčni ulkus in dvanajstnika v akutni fazi, kot tudi bolezni srca in ožilja. Zdravila se ne sme dajati nosečnicam kot tudi v kombinaciji z zdravili, ki izraža ototoksičnosti ali nefrotoksičnosti (npr aminoglikozidnega antibiotika ali cefalosporin, streptomicin, itd).
Oblika in skladiščenje za javnost. Platina izdelan v obliki liofiliziranega praška v sterilne steklene ampule, ki vsebujejo 0,015 ali 0,03 g produkta. Paket 10 vial. Shranjujte v hladnem (temperatura ni višja od 10 ° C) je zaščitena pred svetlobo iz seznama A.
Zdravilo je bil razvit in izdelan v Rusiji.