Podrobnosti o cisplatina - cisplatin

Cisplatin - Cisplatinum.
Besede: Blastalem, VPD, brez plačila, Platidnam, cis-ICP, Tsisdiaminodihlorplatina, Tsiplatan, cisplatinum, Blastolem, Cisplalinum, CDDP, Cadiplat, Ciplatan, Cismaplat, Cispiatin, DDP, Diammine, diklorid cisplatinum, Plastocin, Plastolen, Plaiidiam, Platinex , Platinol, Platinum, Platosin, piatiblastin.
kompleksne spojine prehodnih kovin, zlasti spojin platine - Pred več kot 20 let, je bila uvedena nova razred kemičnih spojin, ki imajo protispastične dejanje. Izvirnost te težnje je, da tumor kemoterapiji uveden razred anorganskega kovinske spojine, ker velika večina zdravil proti raku kemijska sestava organskih snovi. Cisplatin - prva anorganska in zelo učinkovit proti raku drog. Več tisoč teh kemikalij, najbolj dejavni so bili priprava cis-diam minodihlorplatina bili testirani, ali cisplatin, ki se trenutno uspešno uporabljajo v onkološkega praksi.
Platina kompleks spojina sestoji iz centralnega iona ali kompleksiranja - dvovalentno platino, okoli katerega so usklajeni monodentatni ligande - dve klor in dva amoniaka molekule v cis atomom položaju, t.j. Ti ligandi so razporejeni v kvadratne zgrajen kompleks na eni strani kompleksirnega sredstva. Opozoriti je treba, da ima geometrijske konfiguracije platine kompleksi pomembno vlogo ne le v smislu sprememb v fizikalno-kemijskih lastnosti, ampak tudi v njihovi biološki aktivnosti. Zlasti isti sestavek platinske kompleksne spojine, vendar ob transstroenie ne kažejo biološko aktivnost in bolj toksičen.
Fizikalno-kemijske lastnosti cisplatina kompleksa platine je nevtralna, kar olajša transport preko celične membrane. Kemična mobilnost substitucijske skupine je precej visoka, in ustvarja dobre pogoje za obveznice z nukleofilnimi centrov pomembnih biokemičnih substratov v telesu. Pomembno je tudi prisotnost zdravila v strukturi aminskih liganda molekul visoko aktiven amoniaka.
Cisplatina - to je oranžno rumen kristalni prašek, topen v fizioloških raztopinah in dimetilformamid v prisotnosti kloridnih ionov, ki nastopi brez tvorbe strupenih hidrolize akvokompleksov.
Cisplatin je bil pripravljen in ameriški raziskovalci in več let razvita je bila uporabljena v ZSSR. Nato je bil ameriški cisplatin reproducirati na Češkoslovaškem. Študija njegovih toksičnosti, farmakologije in protitumornih lastnosti tako v poskusu in klinikah v različnih državah, je pokazala, da je češkoslovaška različica enaka ameriški cisplatinom v kemični sestavi, bioloških lastnosti, toksičnosti in učinkovitosti. To zdravilo se imenuje "Platidiam". Izdelana je na Slovaškem in se uporablja pri onkoloških ustanovah naše države.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Cisplatina - zelo toksična spojina. Akutni parametri toksičnosti njegovo zelo nizko. Tako semi-pravni odmerek za glodalce je 12-14 mg / kg za pse - približno 2,2 mg / kg za opic je še bolj toksičen. Kemoterapevtsko indeks drog prenizka - približno 4-8. Biološki učinek kompleksi platine je odvisen od odmerka, ki ga lahko pripišemo tudi pomanjkljivosti zdravila. Obstajajo starostne odvisnosti prenašanja.
Po dajanje živalim pol odmerki zastrupitve simptomi izkazali zmanjšanje telesne mase, zmanjšanje števila limfocitov in kri retikulocitov atrofija limfoidnega tkiva s morfoloških sprememb celic vranice, timus in bezgavke, hipoplazija kostnega mozga, ko se pojavi, krvavitve. Psi pogosto zgodi, ledvična okvara pri degenerativnih sprememb v tkivih, pankreatitisa, in opicah - miokarditisa, do razvoja žarišč nekroze miokarda.
IPOA povzroči reverzibilne toksičnih učinkov v tkivih in organih, ki izgine po prenehanju uporabe.
Morfološke motnje opazili predvsem v tkivih z visoko proliferativni bazen.
Pozitivna lastnost cisplatin, v nasprotju z drugimi citotoksična zdravila, je, da zdrave živali v terapevtskih odmerkih ne povzroča pomembne spremembe v hematopoeze. Nihanje zmerne spremembe sestave celične kostnega mozga, ki se pojavijo po uporabi drog hitro razpada in zmanjšano na izhodiščno morfološke vzorec in celularnosti. Pogosto je tudi prekomerno nadomestilo.
Indicirana zmerna anemija sledi cisplatin uporabi ni povezan z neposrednim toksičnega učinka na krožijo eritrocite in je verjetno posledica avtoimunske in mielosupresivni učinek zdravila.
Po parenteralno dajanje v smrtni odmerek pri psih, za razliko od človeka, obstajajo znatne motnje gastrointestinalnega trakta, ki jo spremlja slabost in bruhanje, ki je povezan s stimulacijo ustreznih možganskih centrov. Druge nevrološke motnje kažejo ototoksičnosti, ki ga opazimo pri ljudeh. Uporaba faznega kontrasta in vrstično elektronsko mikroskopijo na kuncih so pokazale, da se po dajanju zdravila poškodovana vrhnja lasnih celic v bazalnem izrazitejši kot v zgornjem vijačnic polžu.
Rezultati cisplatinom valovito spremembo encimske aktivnosti mikrosomskih oksidacijo. Če po 1 dan po dajanju obstaja velika demetilaze zmanjšanje aktivnosti (48%) in hidroksilaze (31%), nato 2 dni aktivnost teh encimov zmanjša in hidroksilaze - celo presega referenčno raven. Potem spet pride do nenadnega redukcija s posledičnim povečanjem encimatsko aktivnost, t.j. zdravilo pri živalih vodi do sprememb v aktivnosti encimov mikrosomskih oksidacijo, značilen po izrazito tendenco, da jih stimulira. To kaže, da cisplatin presnova izvaja mikrosomskih oksidazi sistem.
Cisplatin eksperimentalno nekoliko zmanjša toleranca gljuonnoj obremenitev s povečanjem plazemskimi imunoreaktivnih insulina, čeprav so morfološke spremembe odkriti v pankreasa tkivu. Domneva se, da spremembe v presnovi glukoze zaradi oslabitve izločanje inzulina.
Dokazano je, da predinkubacijo zdravila z monocitnega krvnih celicah ima za posledico selektivno inhibicijo kemotaksi, ker so fagocitne funkcije monocitov in fungicidov ne krši.
V poskusu je navedeno šibko imunosupresivno delovanje zdravila. Klinični dokazi o dobrih rezultatih zdravljenja s cisplatinom odporna tumorji alkilati ne nam omogočajo, da govorijo
identiteta njihov mehanizem delovanja.
Cisplatin posebnost je, da je, medtem ko je zmanjšanje celotnega imunološko reaktivnost vodi v tumorske celice povečanje immunogennosgi samih (kot antigen) in s tem naredi bolje prepoznavni bolj ranljivi. Anafklaktogennye lastnosti zdravila so blage.
Najbolj mogočna in omejitev za cisplatinom je "nefrotoksičnost.

Tudi kadar jih dajemo v terapevtskih odmerkov zdravila pri živalih lomljenih diurezo, stopnja filtracije zmanjša urea, kreatinin in glukoze v krvi poveča. Na področju ledvičnem tkivu corticomedullary pojavijo izrazite anoksijskih, degenerativne in nekrotične spremembe občasno, vendar ne ledvicnih telescih uničeni. Pri mehanizmu nefrotoksičnosti glavna vloga je namenjena motijo ​​zgradbo in delovanje glomerularne aparatov in glomerularne prepustnosti membrane. Povečanje ravni glukoze v urinu kaže na kršitev njene resorpcije. Primeri povečanje v urinu bolnikov, zdravljenih s cisplatinom, je vsebina visoko Pr-makroglobulina, ki lahko kažejo tudi na nezadovoljivo ponovne resorpcije v cevkah. Ledvične disfunkcije spremljalo povečano serumskega kreatinina in dušik v krvi, čeprav so te spremembe reverzibilne.
In antiblastični citotoksični učinek cisplatina je prikazano v številnih eksperimentalnih modelih: virusov in mikroorganizmov, rastlinskih in živalskih celicah kot tudi transplantacijske tumorjev in levkemije. Številni podatki kažejo, da ima zdravilo zelo širok spekter antilevkemično in visoko antitumorsko aktivnost pri živalih s solidnimi tumorji in ascites, kot tudi levkemij in različne geneze morfološki strukturi - transplantacijske, virusno povzročenega.
V prikazanem primeru hepatoma Žajdela selektivnosti delovanja zdravil: tako, regeneriranje pripravo jetrno tkivo nima citotoksični učinek. Obstaja informacije in anti-karcinogene lastnosti zdravila v induciranih tumorjev.
Morfološke študija tumorskega tkiva po izpostavljenosti droge je pokazala, da njegov citotoksični učinek na tumorskem tkivu (kot v normalnem tkivu) bistveno razlikuje od citotoksični učinek alkilirnimi sredstvi značilnih. Ugotovljeno je bilo, da pod vplivom cisplatina v postopku inhibicije rasti in regresijo tumorjev vključenih imunokompetentnih celic. Obsežno infiltracija lymphohistiocytic nastanejo med zdravljenjem ali po posameznem žarišč tumorskih celic, kot jih nekateri raziskovalci predlagali, vodi k heterogenization tumor izboljšati svoje antigenske lastnosti, in kot rezultat - močnejše reakcije do njegovega uničenja. Podpora tej hipotezi je dejstvo, da "je bila po popolni strjevanje miši z sarkoma-180 trdnih in ascitne podganah z Dunning levkemije živali za mnoge mesec imunski ponovno tumorske inokulacijo teh sevov. Ta dejstva kažejo zanimanje imunske reakcije telesa na antiblastični učinek.
Citotoksični učinki cisplatina, kot je prikazano v mikroorganizmi. Po dodatku zdravila v kulturi celic Escherichie coli po zaključku delitev enem ciklu, da se tvori podolgovat vlakno preneha, in kvasne celice zazna mutacije, t.j. oblikovana v napačno par replikacije. Pri obdelavi koruze drog sejancev korenine označena selektivno inhibicijo mitotska delitev celic. V celicah višjih organizmov drog povzroči inhibicijo njihove delitve, povečanje količine, videz nenormalno kopičenje mitozo okoli jedra mikrofilamentov in znatno otekanje mitohondrijev. Najbolj občutljiva faza celičnega cikla v tumorskih celičnih kulturah je sinteza DNK fazo. V kulturi makrofagov opazili inhibicijo gibanja celic in zatiranja njihovega fagocitne aktivnosti.
Farmakokinetika in presnova. Farmakokinetika in farmakodinamika cisplatinom so preučevali tako eksperimentalno in klinično.
Za parenteralno dajanje živalim ali kadar dajemo tkivne kulture srednje najbolj močnih nukleofili razen vode so
proteini, ki zdravilo vstopi v močno vez. Povezovanje krvni protein t- funkcije so na voljo na številnih antibpasticheskim droge, predvsem pa, cisplatina je nepovratnost kompleksa - ne gnije pod pogoji iz telesa. Ta objekt ne more opredeliti morebitne citotoksičnih ali toksičnega učinka.
Po intravenskem dajanju živalim kompleksa, dobljenega z inkubacijo serum z drogo, ni opaziti nobene biokemijske ali morfološke poškodbe tkiva ledvic, ker enak odmerek zdravila običajno povzroči hude nefrotoksičnosti. Iz tega sledi, da je cisplatin v telesu v aktivni obliki samo toliko časa, da je potrebna za tvorbo kompleksa z beljakovinami krvi.
Razlika med brezplačno (ultrafiltrirali) in vezan na beljakovine (ne-filtriranje) del priprave je eden od pomembnih farmakokinetičnih lastnostih, kot v poskusu pokazale, da je njena citotoksičnost, domnevno, opredeljuje le del povezan s proteinom. To je bilo ugotovljeno, da se vezanje in s tem inaktivirajo zdravilo v veliki meri prispevajo k spojin z relativno nizko molekulsko maso. Razpolovna doba kompleksiranja drog z beljakovinami v tkivnih kulturah je manj kot eno uro. V tem okolju Zaznali aminokisline L-metionina in L-cistein, ki hitro in trdno vezan s cisplatinom. V telesu zdravilo veže na albumin, transferin, gama globulin.
Pri dajanju živali Complex serum z oznako pripravka (P) njegova razdalja je hitrejši kot kadar jih dajemo same sem serumski albumin. V kratkem času se precejšen del radioaktivnega markerja zadrži v jetrih - 15 minut v jetrih vsebuje 10,7% injiciranega aktivnosti po 3 urah - 18,6%, in označen ta številka albumina 2,8 in 2,3%. Mišic in kože ravni obeh izotopov je skoraj enaka. Izkazalo se je, da tudi po 6 ur, je vse označeno platano v krvi veže. proteini imunsko kazal nobenih selektivnost pri nastajanju vezi drog enem od serumskih proteinov.
Poleg serumske proteine, cisplatina aktivno veže na njihovih celičnih elementov, zlasti eritrocite. Izkazalo se je, da se v 30 minutah 50% radioaktivno oznako povezana krvnih celic, in preostalih 50% v nevezanega stanju obstaja le 1/3.
Cisplatin je razdeljen na organih in tkivih živali neenakomerno. Zdravilo se hitro odlagajo predvsem v jetrih, kjer je podvržen presnovi v ledvicah. V ledvicah, je našel svojo največjo akumulacijo. Relativno visoke koncentracije določimo na kožo, vranico, nadledvične žleze, timus, maternice, kosti. Vsebina se kopičijo v organih označeni platina v padajočem vrstnem redu: ledvice, maternice, jeter, kože, nadledvične žleze, gastrointestinalni trakt, jajčnikov, vranica, mišice, moda, in še najmanj pa - možgani. Selektivni kopičenje v cisplatinom tumorja ne pride, čeprav je biološki učinek najbolj izrazita v tumorskem tkivu. Enako velja za testisov tkivu, kjer je vsebnost zdravila nizka, in v tem telesu kliniki večina tumorjev občutljiva k njej.
Izločanje radioaktivna pojavlja predvsem v urinu in žolču delno celostno ki je opisana z dvema ali tremi exponentials. Ena komponenta se izloča zelo hitro - razpolovna doba izločanja variira od 8 do 50 minut in je verjetno ustreza odstranitvi aktivne kompleksa. Razpolovni izločanje druga komponenta - od 16 ur do nekaj dni in je očitno, ločitev platine iz kroži, toda kemično vezane makromolekularne oblike. Razpolovna doba izločanja tretje komponente,
najbolj počasi pridobijo iz telesa je več kot 5 dni, in verjetno je, da del z oznako platine, ki se zadržuje v posameznih organih.
Čeprav je začetno obdobje stopnja ni povezana s pripravo proteina zmanjša na minimum za več ur, skupna koncentracija v plazmi ostaja visoka več dni izločanja v urinu je vzporedna s krivuljo ki označuje prisotnost plazmi nevezanega cisplatinom: odstranitev najbolj označene prvih urah po infuziji.
Z modelom za izračun se je izkazalo, da ima stopnja izločanja aktivne oblike zdravila pomembno časa polnjenja vlogo, ko je hitro infuzijo razpolovni čas 25 minut in pri počasni - 50-60 minut.
Oseba, ki po aplikaciji cisplatina hitro krivulje potrditvi v plazme je dvofazna v naravi z razpolovno dobo april 24 min za hitro fazo in 58-73 h - za počasno. Pri dajanju pacientom preparata1 1 uro te vrednosti so 23 min in 67 h. Urin izloča je izhod za 4 ure in 17% v 24 urah - 23% formulacije. Skupaj urin izloči 70-90% zdravila. Pri človeku kot pri živalih, je zdravilo nahajajo predvsem v jetrih in ledvicah, pridobljenih v glavnem iz urina in pri prvih dveh dneh vydelyaetsya- okoli 50% uporabljenega zdravila v nespremenjeni obliki, nakar izločanje znatno upočasnila. V človeških tumorjev najdemo tudi visoke koncentracije njo.
Podatki o farmakokinetiki dovoljen izboljšanje načina dajanja cisplatina je bilo, da po infuziji 20 ur, v primerjavi z infuzijo v 1 uri, priprava traja dlje zadrži v telesu in manj aktivnega nevezanega zdravilo izloča v urin. 2 dni po vidna urni infuziji 26,6-50% zdravila, je po 20-urni - 21,4-25,9% Sposobnost cisplatina zamude v telesu in zmanjšuje njeno izločanje v urinu pokazala manitol - z manitola dnevno izloči 16% in brez njega - 40%.
Na podlagi teh podatkov so priporočene v klinično uporabo metode v kontinuirani infuziji, ki zmanjšuje izločanje zdravila in povečuje njihovo kopičenje v tkivih, vključno s tumorji.
Zaradi velike zakasnitve drog v telesu je opaziti tudi v prisotnosti ascites.
Med biotransformacijo cisplatinom 7 tvori hidrolize izdelek. To reagira z DNA dušika v položaju 7 gvanina, da se tvori znotraj in intermolekularno premreženje DNA - protein. Na plazemske beljakovine reagira tiolne skupine. V procesu izločanja zdravila najdemo v urinu velike količine y glutamintransferazy.
Cisplatin ima veliko afiniteto do encimi vsebujejo sulfhidrilne skupine. postanejo neaktivni pri kontaktiranje pripravka s temi encimi.
Indikacije za uporabo zdravila. Širok spekter protitumorsko dejavnosti cisplatinom klinično potrdili. Zdravilo je izrazit terapevtski učinek malignih modih tumorjev, raka penisa, mehurja, jajčnikov, telesa in materničnega vratu, maternice horiokarcinom, ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu, klamidija. Številni od teh bolnikov lahko doseže popolno regresijo tumorja. Dobre rezultate, vendar v manjšem odstotku primerov so opazili v maligni limfom, rak prostate in mlečnih žlez, organov LOP, osteogeni sarkom pri otrocih, sarkom mehkih tkiv, drobnoceličnega pljučnega raka, nevroblastoma, Ewingov sarkom, retinoblastom, meduloblastom. Zdravilo izkazali za učinkovite pri rak požiralnika, želodca, debelega črevesa, kože, melanom, timomom.
lahko znatno povečala možnosti medicinskega zdravljenja s cisplatinom teh tumorjev in učinek je izboljšan, če se uporablja z drugimi antiblastični drog drugim mehanizmom delovanja in narave. Zdravniki dokazali, izvedljivost in učinkovitost uporabe cisplatina v kombinaciji z različnimi zdravili adriamicinsko, ciklofosfamidom, vinblastina, bleomicina, bleomitsetinom, daktinomicin, carminomycin, fluorouracil in drugih. Zaznal sinergijo med cisplatinom z radioterapijo. Zdravilo je učinkovito pri številnih primerih zdravila odpornih.
Doziranje in upravo. Cisplatin dajemo intravensko ali intraarterijsko, lahko curek, temveč kontinuirana kapalno infuzijo (6-48 ur). Rabljeni več sistemov in režimi:
S 60-120 mg / m intravenozno 1 krat v 3-5 tednih.
50 mg / m - 1 in 841 dan vsakega meseca.
30 mg / m intravensko 3 dni zapored po 3-4 tednih.
30 mg / m intravensko 1 krat na teden.
20 mg / m intravensko dnevno 5 dni v mono- in polihimioterapii- stopnjah ponovitve po 1 mesec.
Za sprostitev so stranski učinki imenuje hiperhidracija forsirana diureza. Sprva je priporočljivo hiperhidraciji z intravensko kapalno 1200-2000 ml raztopina izotoničnega natrijevega klorida in 5% raztopino glukoze. Nato smo enkratni odmerek cisplatina raztopimo v 10-25 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali vode za injekcije in dajemo v 400-1500 ml raztopine izotoničnega natrijevega klorida za 1-4 uri za uporabo manitol diureze pospeška -. 30 gv 400-500 ml topila ki smo injicirali zdravilo bodisi sočasno ali po 30 minutah po nanosu.
Postgidratatsiyu dosežemo z infuzijo 500 ml 5% glukoze raztopimo drog ne sme shranjevati za 1 uro. Trajanje. V kliniki, mogoče načine upravljanja razlikujejo, vendar pa je jasno, da njegova uporaba v visokih odmerkih bolj učinkovito.
Stranski učinek. Glavni stranski učinek cisplatina je nefrotoksičnost, ki je odvisen od odmerka. To se kaže s povečano vsebnostjo sečnine, sečne kisline in kreatinina v krvni plazmi, manjšega očistka kreatinina. Zadostna vlaženje in diureza mannitolovy zmanjšanje nefrotoksičnosti, zlasti po dajanju velikih odmerkov zdravila. Pogosto bolniki imajo slabost in rvota- zatiranje krvi (zmerno levkopenijo in trombocitopenijo, redko - anemija) je običajno reverzibilna. Včasih izgubo sluha (predvsem pri otrocih), nevropatijo, motnje elektrolitov. Hepatotoksičnost kaže reverzibilno povečanje transaminaz. V redkih primerih se anafilaktične reakcije (tahikardija, znižanje krvnega tlaka, težko dihanje, bronhospazem, otekanje obraza, zardevanje kože in izpuščaji na njej). motnje elektrolitov so izražene v obliki hipokalcemije in Hypomagnesemia z razvojem žvečilne mišice krče. Imunosupresivni učinek izrazil zatiranje blastne transformacije limfocitov.
kontraindikacije. Cisplatin ni priporočljivo za bolnike z ledvično boleznijo, depresije, krvi, obtočil ledvic, pa tudi nosečnice in osebe, ki, potem ko je prejšnje zdravljenje odvisnosti od drog simptome alergije.
Oblika in skladiščenje za javnost. Priprava za injiciranje, ki so kot suhi liofilizat v sterilnih vialah 0,01 g (10 mg), 0,025 g (25 mg), 0,05 g (50 mg), cisplatin, 100 ali 250 mg manitola in 90 ali 225 mg natrijev klorid. Paket 10 vial.
Shranjevanje v suhem in temnem prostoru pri temperaturi, ki ni višja od 4 ° C.
Cisplatin proizvaja v Avstriji, ZDA, Belgije, Bolgarije, Velike Britanije, Nemčije, Izraela, Indije, Italije, Litve, Mehike, Rusije, Francije, Češke, Švice, Švedske.