Farmorubicin

farmorubicin - Pharmorubicinum.
Sopomenke: 4-epi ADM, 4-epi-adriamicin, 4-epi DK, 4-epi-doksorubicin, epirubicin, 4'-e-DH 4&rsquo - Epiadriamycin, 4`-Epiadriamycinum, Fpidoxorubicin, 4`-Epidn>xombicin, 4`-Epi-Doxorubicm, epirubicina, IMI-28, Pharmorubicin-.
Farmorubicin - protitumorsko antraciklin antibiotik. To je strukturni analog adriamicin, razlikuje pa se v epimerizacije hidroksilne skupine na 4-th bazo aminosladkor atomi ogljika. V farmorubicin so OH skupin ekvatorialno lokacija, ker adriamicinsko - aksialna.
Rahla sprememba v skupini stereokemije gidrokislnoy pharmorubicin do neke mere določa posebne biološke lastnosti, ne le v zvezi antiblastični dejavnosti, ampak toksikoloških lastnosti in dobro prenašali. Ta strukturna sprememba je prilagodili farmakokinetiko in metabolizem.
Farmorubicin sintetizira in italijanski raziskovalci razvili.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Za toksikološke lastnosti pharmorubicin občutno manj toksično kot adriamicin, tako v smislu skupne in kronične toksičnosti, in - zlasti kardiotoksičnost. Akutno parametri strupenosti niso enake v različnih živalih. Najbolj občutljivi na psa drog.
V poskusu, da je 25% manj toksičen kot adriamicin. V in vitro so poskusi na miših kultivirani srčne celice pharmorubicin ne spreminjajo srčni utrip v koncentracijah, 50-krat višja od koncentracije adriamicin, kar zmanjša za 50% frekvenco bitja srca. Odsotnost takšne hude kardiotoksičnostjo v farmorubicin bilo potrjeno s študijami posameznikov s funkcionalnega stanja srčnega delovanja v različnih živalskih vrstah in histoloških študij v E. Ena od možnih povzročajo različne stopnje kardiotoksičnostjo obeh antibiotikov priznane razlike v kinetičnih lastnosti plazme "krvi in ​​tkiv, kot tudi neenak vpliv pharmorubicin adriamicin in znotrajcelično presnovo kalcija.
V pharmorubicin poskusa so pokazali visoko aktivnost protitumorskega proti širokemu spektru transplantacijske solidnih tumorjev in ascites, kot tudi različne vrste levkemije. Dobra učinek dosežemo tudi pri nekaterih modelih človeških tumorjev v miši prepleteni: rak dojke, pljučni karcinom, rak prostate, jajčnikov, melanoma. Na spektrom delovanja in stopnjo protitumorsko akcijskega farmorubicin na ekvivalentnih doz, v večini primerov podobne adriamicin in njenega delovanja je bilo v nekaterih študijah celo višje. Visok indeks kemoterapevtskega zdravila daje priložnost, da poveča svojo dejavnost s povečanjem odmerka, ki je, poleg nižje splošne strupenosti, zlasti kardiotoksičnostjo in boljše prenašanje pokazala pomembnih koristi farmorubicin pred adriamicin.
Pomembno je, da pharmorubicin nima navzkrižne odpornosti s alkopiruyuschimi spojin.
Motnje hematopoeze živali izrazil blago in običajno očitno zmerno zmanjšanje števila levkocitov. Zmanjšanje števila trombocitov je nepomembno je redka in ponavadi - do konca tečaja zdravljenja. Čeprav trenutno ni celovite informacije o vplivu farmorubicin na reproduktivnih organov, njene teratogenih in embriotoksičnih lastnosti, vendar rezultati eksperimentalnih raziskav kažejo, da lahko zdravilo poslabša preživetje plodov. Z uvedbo dolgoročnih živali v velikih odmerkih je razvidno, mutagenih in kancerogenih lastnosti.
Mehanizem delovanja je povezan predvsem z pharmorubicin sposobnostjo za vstop v stik z DNA. Na splošno bioloških manifestacij, vključno z dejavnostjo pripravo in antitumorsko pomembnosti pritrjena na treh glavnih mehanizmov. Najprej, po dajanju v telesu pharmorubicin lahko vrinil v DNK. Uvedba strukture DNA, po drugi strani preprečuje le sintezo DNA, ampak tudi RNA tako zavira vse svoje funkcije.
Druga Predlagani mehanizem je v neposrednem pharmorubicin odzivni s celičnimi membranami različnih tkivih in organih, vključno s tumorji. Sprememba v strukturi površini tumorskih celic lahko privede do sprememb njihovih antigenskih struktur, pri čemer se tumorske celice lahko priznanih lažje in napadejo zaščitne imunološke mehanizme.
Znano je tudi, da se v odziv na interakcijo pharmorubicin celične membrane pride s prostimi radikali, zaradi česar je antibiotik lahko pretvorimo v eno od teh ostankov.
Študije na celičnih kulturah so pokazali hitre penetracije antibiotika v celico, prednostni lokalizacija v jedru in jih povzročeno inhibicijo sinteze nukleinske kisline in delitev mitotične celice.
Farmakokinetika in presnova. Kljub podobnosti kemijske strukture farmorubicin in adriamicin, obstajajo velike razlike in njihove farmakokinetika.
Z metodo visokotlačno tekočinsko kromatografijo z fluorometrični odkrivanje, ki omogoča zanesljivo oceniti raven nespremenjenega zdravila in metabolitov v plazmi, kar kaže, da so krivulje čiščenje krvne plazme in izginotje pharmorubicin iz krvnega obtoka po intravenskem dajanju se treheksponentnymi različne padajoča krivulja z zelo hitra faza eliminacije kot tudi podaljšan končni počasno fazo izločanja zakasnitev z zdravilom povzročena pri organov in tkiv po uyuschim propada njegovo koncentracijo. Izkazalo se je, da je povprečna razpolovna doba farmorubicin iz krvi in ​​raven v plazmi spodaj. kot je adriamicinsko. Porazdelitev v organih in tkivih telesa tako drog na splošno kvalitativno podobne, vendar kvantitativno pharmorubicin koncentracije v organih, kot so srce, vranici, ledvicah in jetrih so na splošno manjša od adriamicin.
Na pharmorubicin krajše od adriamicin, razpolovni čas (30 ur - 43 ur in pharmorubicin - Adriamicin) in višji plazemski očistek -1400 mg / m (880 mg / min adriamicin).
V bistvu farmorubicin izločanja poteka preko pechenochnozhelchnye vodov. V 72 urah po injekciji živalim odkrita v žolču več kot 40% danega odmerka, medtem ko le 10% z urinom.
Obstajajo velike razlike v biotransformacijo farmorubicin. Ugotovljeno je bilo, da proizvodi s presnovo, izločajo z urinom, sestavljena iz večjega števila konjugatov 4-glukuronska kislina. To konjugacija ni bila nikoli opazili adriamicinsko. Menijo, da je opremljena epimerizacije OH skupin na 4. bazo aminosladkor atomi ogljika. Ta presnovna vzorec je v skladu s hitrejšim farmorubicin izločanja in znižati toksičnost kot adriamicin.
Glavni produkt njene presnove je vsebnost 13-OH-derivata, ki ustreza plazemske koncentracije nespremenjenega zdravila in na nizki nivo. Ta presnovek je pomembna v manifestacija biološke aktivnosti zdravila. Predlaga se, da pri presnovi farmorubicin vpletene trebušne slinavke.
Visoka stopnja plazemski očistek kažejo, da počasnega izločanja antibiotika zaradi obsežnega metabolizma tkiva. Zdravilo ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado.
Indikacije. Široka paleta antiblastični farmorubicin dejavnosti zaznali v kliniki. Znano je, da terapevtski učinek tega antibiotika pri bolnikih na splošno, ki je enaka aktivnosti adriamicin kot frekvenca pojavljajo remisije, in njihovo trajanje.
Zdravilo je priporočljivo za raka dojk, jajčnikov, pljuč, limfomov ne-Hodgkinov in v kombinaciji s kemoterapijo - rak želodca, jeter, pankreasa, glave in vratu tumorjev in sarkoma mehkega tkiva. Je stališče, da je učinek pharmorubicin pri raku dojke višja kot pred adriamicin.
Obstajajo dokazi o manifestaciji delovanja proti tumorjem v karcinom debelega črevesa in malignega melanoma. Povprečno trajanje remisije do 1 leta, ki je bistveno višja od zdravljenja adriamitsinom- odpustov so pogosto polna. Hkrati je znatno povečala povprečno pričakovano življenjsko dobo bolnikov.
Farmorubicin učinkovita pri različnih shem kemoterapije, kot tudi v kombinaciji z obsevanjem.
Doziranje in upravo. Pharmorubicin le za intravensko uporabo. Ko peroralno dajanje zdravilo ni aktiven- ni mogoče dajati intramuskularno in intratekalno. Priporočeno dajemo skozi intravenoznimi injekcijami fiziološke raztopine in izpiranje žil te raztopine po končanem injiciranju antibiotika v izogib stiku z drogo pod kožo (flebitis lahko razvije do nekroze).
Pharmorubicin raztopimo v izotonični klorid ali natrijev v sterilni vodni raztopini za injiciranje s hitrostjo 1 ml končne raztopine ne
2 mg učinkovine, npr 10 mg formulacije liofiliziranega praška dodamo 5 ml topila in 50 mg - 25 ml topila. Vialo smo nato temeljito stresamo do popolnega raztapljanja antibiotika. Pripravljena raztopina je stabilna pri sobni temperaturi v temnem prostoru za 24 ur, in pri skladiščenju v hladilniku - Raztopimo antibiotik potrebno previdno, da se prepreči pridobivanje na kožo in sluznice 48 urah..
V primeru uporabe pharmorubicin z drugimi antineoplastičnih zdravil ni priporočljivo, da jih mešati v isti brizgi. Treba je tudi mešati s heparinom antibiotikom saj so kemično nezdružljivi in ​​oborino lahko pade na določenih koncentracijah.
Intravenozno dajanje Način uporabe kliniki 2: 3 zaporedne dni pri 30 mg / m2 (50 mg) ali enkrat 90 mg / m2 (150 mg). Cikel se ponovi vsakih 3-4 tednov po zdravljenju -. Vsaj 3-4 ciklov. Razdelka odmerek ne sme preseči 500-550 mg / m2.
Stranski učinek. V bistvu antibiotik prenaša zadovoljivo, brez večjih toksičnih učinkov.
Med zdravljenjem farmorubicin najpogostejša kršitev krvi kot levkopeniji, alopecija, slabost in bruhanje. Včasih je hepatotoksičnost, redko - stomatitis, driska, anemija, zvišana telesna temperatura, toksikodermiya. Vendar pa za razliko od adriamicin pharmorubicin manj in v manjši meri zavira hematopoeze, manj kardiotoksichen povzroča manj izrazite spremembe v prebavnem traktu.
Alopecija je običajno reverzibilna, se pojavi v 60-70% v dvorano. Vnetje sluznice lahko pojavijo 5-10 dni po začetku zdravljenja in se pojavijo kot rane, včasih z bolečimi erodiranih površin na robovih jezika in podjezično območju. Pogosto je prehodna levkopenija, najnižje število levkocitov opazili med 10. in 14. dan z izvedbo restavratorskih po 3 tednih.
Kardiotoksičnost je redka in običajno blagi. Kardiomiopatija nastanejo med terapijo z antibiotiki v visokih dozah ne ogroža. To je povezano z zmanjšanjem kompleksnih napetostnih QRS, poveča sistolični interval in frakcije ventrikularnih zmanjševanje emisij. Takšne spremembe EKG, kot so izravnavanje ali inverzijo vala T, ST zmanjšanje segmenta in pojav aritmij so prehodne in reverzibilne, in ne vedno služijo kot kazalniki za prenehanje zdravljenja. motnje srčnega lahko pojavi več tednov po prenehanju zdravljenja. Zato je zaželeno, da ponovi EKG.
Med kemoterapijo farmorubicin morebitno obarvanje urina rdeče. Zmerno huda toksičnost drog omogoča ambulantno zdravljenje.
kontraindikacije. Zdravilo je kontraindicirana pri bolnikih z znatno mielosupresije s predhodnim zdravljenjem z drugimi antiblastični zdravili, vključno antraciklini antibiotik ali radioterapijo inducirana.
Ni priporočljivo za bolnike z drogo predhodno prenesenega ali razpoložljivi kardiopatijo, s hudimi motnjami v funkcionalno delovanje jeter in ledvic, kot tudi nosečnicah.
Oblika in skladiščenje za javnost. Pharmorubicin hidroklorid je na voljo v obliki liofiliziranega praška. Ampula vsebuje 10 ali 50 mg učinkovine, skupaj z ampulo s topilom.
Antibiotik ga proizvajajo in "Farmitalia" (Italija), družbo «Torrent» (Indija), ki je multinacionalka izvaža "Pharmacia in Upjohn."