Podrobnosti o adriamicin - adriamicinsko

adriamicin - Adriamycinum.

Adriamicin spada v skupino antraciklinov antibiotikov. Spojine tega skupine vključujejo tetragidrotetratsenhinovy ​​kromofor, ki vključuje aliciklični obroč A in troje komplanarnih šest-členskih aromatskih obročev. Kromofor je vezan na eno ali več ostanki sladkorjev. Antraciklina antibiotiki različnih substituentov na kromofor in vsebine sladkornih ostankov. Trenutno so ti antibiotiki velja za najbolj obetavno.
Adriamicin smo izolirali prvič v Italiji od kulture mutiranega seva sijoča ​​glive Streptomyces peucetius subsp. caesius, ki je varianta kulture Streptomyces peucetius, proizvodnjo rubomicin.
Kemijska struktura podobna adriamicin rubomycin, vendar Al riamitsina na 14 ogljikovem atomu namesto atom vodika hidroksilne skupine. Tako adriamicin 14 gidroksirubomitsinom. Adriamicin na šibko kislo hidrolizo razpade na aminosladkorjem in aglikona. Ta antibiotik se lahko pridobi tudi iz rubomycin kemično. Na Inštitutu novih antibiotikov je Ruska akademija medicinskih znanosti razvil izvirno, enostavnejše in bolj ekonomično metodo za izdelavo doksorubicin (adriamicinsko) za rubomycin.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Adriamicin - citostatik drog z nizko selektivnost delovanja proti tumorjem in povzroča številne kršitve pri delovanju normalnih organov in telesnih sistemov. V poskusi na živalih s tumorji je pokazala visoko terapevtsko aktivnost in širok spekter protitumorskega učinka. To je ugotovilo, da je toksičnost adriamicin je odvisna od načina dajanja v telesu: intraperitonealni uprava je bolj strupen kot pri intravensko, subkutano in ustno. Pripravek ima izrazito kumulativne lastnosti, ki so posebno jasno izražajo v prvih 5 injekcij.
Za razliko od večine citostatikov je adriamicin kardiotoksične učinke. Škodljive spremembe v srčni mišici živali se običajno ugotovi v 1-1,5 mesecih po končanem zdravljenju s kemoterapijo. Mehanizem tega učinka antibiotikov je povezana s spremembami v znotrajceličnih regulacijskih presnova myocardiocytes, krši postopke proizvodnje energije in presnovo energije v srčni mišici. Dihanje in krvni tlak, ter jetra in ledvice zdravilo bistveno ne vpliva.
Adriamicin ima škodljiv vpliv na smerne hitro posodobitev običajnih celičnih sistemov telesa (kostnem mozgu in reproduktivnih organov, epitela prebavnega sistema, lasnih mešičkov).
Eden od glavnih manifestacij strupenosti adriamicin je zaviranje hematopoeze. Kot veliko citotoksičnih snovi, povzroča hipoplazijo kostnega mozga in zavira delovanje hematopoeze mikrobov.
Adriamicin uvedemo v pol-smrtnega odmerka poka mieloingibiruyuschy učinke: povzroča zmanjšanje števila hematopoetskih matičnih celic, depresija kostnega mozga proliferativno aktivnostjo in inhibicijske stopnje diferenciacije hematopoetičnih celic. Terapevtski odmerki so aktivni tako na preživetje hematopoetskih izvornih celic kostnega mozga in preživetje granulocitov makrofagov prekurzorskih celic v vseh fazah celičnega cikla. Smrtonosni učinek antibiotika na hematopoetskih zarodnih celic, zaradi njihovih lezij predvsem proliferirajoče populacijo. Sestava teh celic obnovljena dokaj hitro. Postopno zmanjšanje myelokaryocytes nastane zaradi izgube nezrelih in zrelih celic neytrofnlnogo številko in eozinofilnega, limfni in predvsem tvori celice kostnega mozga eritroidnih. Depresija hematopoeze kostnega mozga z motnjo mitotične aktivnost celic, močno zmanjšanje skupnega indeksa mitotičnega in mitotični indeks celičnih elementov mieloidnih in eritroidnih povzročajo.
Imunosupresivnih lastnosti adriamicin blagi - v poskusu se je rahlo zmanjšanje proizvodnje hemaglutinirajočim protiteles in celic, protiteles tvorbo. Hkrati pa ne zmanjšuje presaditev imunskega sistema. Stopnja odmerka odvisno imunosupresiji antibiotika in kaže tako pred kot po antigenski stimulacije. To pojasnjuje trajanje citotoksični učinek, kar vodi do hitrega odpravi kratkih vraničnimi celicami, predstavljajo večinoma limfocitov. Zdravilo je hitro kopiči v vranici in počasi sklepi iz njega. V teh primerih je inhibicija nevtrofilcev fagocitne aktivnosti krvnih granulocitov s primarnim lezije končni fazi fagocitozo.
Mehanizem delovanja. Biološka, ​​vključno protitumorskega učinka adriamicin kot druge antraciklinov antibiotike je predvsem posledica zaviranja sinteze nukleinskih kislin. Vendar pa je narava njegovega vpliva na sintezo makromolekul ima strogo specifičnost. V različnih bioloških predmetov lahko zavira sintezo pretežno bodisi DNA ali RNA ali enako obeh kislin. Adriamicin posebnost je, da ne zavira sintezo beljakovin v tumorskih celicah, kar kaže visoko selektivnost pri delovanju.
Predpostavlja se, da inhibicija sinteze nukleinske kisline zaradi oslabljeno aktivnostjo matrični DNA v replikacije in prepisu postopki za posledico tvorbo stabilnih kompleksov antibiotik - DNA, ki ga spremlja skoraj celotno ugasnitev njihove značilne fluorescence. To se pripisuje intercalation ravninski kromofore antibotika med DNK baznih parov. Pod vplivom adriamicin povečuje viskoznost raztopine DNA in omejeno sedimentacije koeficientom. Takšne spremembe hidrodinamičnih lastnosti DNA tudi tipične za interkalacijo. Obstaja tudi znatno povečanje temperature taljenja DNA.
Tvorbo kompleksa antibiotik - DNK vodi do inhibicije DNA in DNA polimeraze reakcije, ki je v obstoječih konceptih, odgovorne za onkogenih informacije kopiranje. Obstajajo dokazi, da lahko Adriamicin povzroči eno-pramen in dvojno pramenov prelome DNK. V primeru poškodbe DNK pripisujejo velik pomen, da brez radikalne reakcije in učinek zdravila na citoplazemske membrane. Ko se to antraciklina mikrosome jeter v prisotnosti NADPH, gre v stanje semiquinone prostih radikalov vrsto in lahko reverzibilno veže na molekulo DNA, ki povzročajo podaja svoj filamente in vodilni zamrežiti DNA - protein. Istočasno, prosti radikali hitro reagira z molekularnim kisikom, da se tvori superoksida in hidroksida ostanke. Akumulira v celicah peroksidacijo proizvodov lahko sčasoma povzroči motnje v strukturi in funkcionalno organizacijo celičnih sistemov, zlasti razpad mitohondrijske in endoplazemski retikulum membrane in zavirajo sintezo pomembnih encimov. Nastajanje prostih radikalov v bližini DNA obravnavajo kot obliko aktivacijo zdravila.
Pomembno je, da je adriamicin sposoben zatirati postopke popravila (predvsem DNA) po škodo, ki jo povzročajo.
Predpostavka pomembno vlogo celičnih membran pri mehanizmu biološkega delovanja adriamicin zaradi dejstva, da ima zdravilo lahko citotoksični učinek, ne da prodirajo v celico. Natančni podatki o nukleotidno vezavno specifičnostjo antibiotikom, ni. Vendar pa obstajajo dokazi, da je specifično interakcijo z gvanina DNK in zavezujoča, mora imeti GC parov. Čeprav je adriamicin specifično nukleotidno specifičnost ni mogoče selektivno veže le na ustrezne sekvence in deluje kot univerzalno inhibitorja, ki povzročajo celično smrt katerekoli vrste.
Antibiotik ima močan mutageno aktivnost, visok antimitotik aktivnost povzroči spremembo v videzu celic nukleoli in kromosomske aberacije. Vstopi v celico, da lahko s tako pasivno difuzijo in aktivnega transporta. Ko otekle občutljivost na adriamicin v svojih celicah kažejo visoke koncentracije zdravila. Ta sposobnost za kopičenje materiala na eni strani omogoča številne oblike tumorjev in levkemije dobili dober terapevtski učinek, vendar na drugi strani - da se določi število neželenih stranskih učinkov. 
Smrt tumorskih celic, adriamicin je ločen od odmerka odvisno in je odvisna od faze mitotičnega cikla - prednostno izguba pojavlja v S- in Gi-faze, čeprav lahko antibiotik blokira gibanje tumorskih celic v vseh fazah mitotične cikla.
Farmakokinetika in presnova. V manifestacijo bioloških učinkov vsakega zdravila pomembno mesto pripada njegovo distribucijo v telesu. Z dodajanjem adriamicin da serumu in vitro pri koncentracijah od 20 do 100 ug / ml proteina veže okalo 30% pripravka in ga zmešamo z homogenatih organov (jetra, ledvice, srce, pljuča, vranico) od proteina veže na povprečno 96 % antibiotiki. Po intravenskem dajanju na kuncih v odmerku 9 mg / kg adriamicin kroži kratko v krvi: to je mogoče najti v serumu skupno 15 min. Povečanje odmerka s 15 mg / kg čas zadrževanja zdravila v krvi se poveča na 30 minut in odmerek 20 mg / kg. - 1 ure pa je koncentracija zdravila hitro pada in po 5 min v serumu opredeljujejo vsaj polovici danega odmerka, in po 1h - 1D ug / ml. Antibiotik hitro in aktivno prodre v notranjih organih in ga najdemo v njih za dolgo časa. Najvišje koncentracije so določene s tem v vranico, jetra, ledvice, nižji - v pljučih, srce, možgani in tumor. Čez dan, koncentracija zdravila v zgornjih organov kot v serumu. Prikazani adriamicin izločajo predvsem v žolču in urinu počasi.
Pri bolnikih po intravenskem dajanju adriamicin kroži v krvi pri relativno visoki koncentraciji, ki ima dvofaznega vzorec. Po videzu metabolitov v krvi zmanjša hitro adriamicinsko. Razpolovna doba adriamicin in njegovih metabolitov v plazmi je 31,7ch. Prikazani počasi in predvsem v žolč. Ker urina in blata so do 5% formulacije. V različnih sorodnih bolezni jeter, kar zmanjšuje metabolne aktivnosti in razpolovna doba metabolita in antibiotika adriamitsinola bistveno povečala, kar vodi v dolgotrajno ohranitev v telesu visokih koncentracij zdravila, ki se nato lahko spremlja povečanje toksičnosti in zmanjša terapevtski učinek.
Presnova po adriamicin izvedemo predvsem mikrosomskih jetrnih encimov. Ko se tvorijo mikrosomalnega oksidacijo visoko reaktivnih metabolitov, ki se kovalentno veže na proteine, ki lahko posledično povzročijo motnje v encimskih procesov v mnogih celici. Kot rezultat, celice postanejo bolj dovzetni za škodljive učinke antibiotika. Adriamicin ima inhibitorni učinek ne samo na mnogih nukleotidzavisimye encimov, ampak tudi za ne-encimski tvorbo njenih kompleksov s biološko aktivnih nukleotidov v bistvu različne skupine ali kofaktorji encimov.
Glavni izdelki adriamicinsko presnove, kot druge antibiotike antraciklin skupine so njihove 13-dihidro derivati. Med biotransformacijo adriamicin pretvori v 13-digidroadriamitsin (adriamitsinol), ki se nabira v glavnem v srcu in pljučih. Tako adriamitsinol ohranja tako protitumorsko aktivnost in toksične lastnosti. Ta postopek redukcijo katalizirajo citoplazemskega aldoketoreduktazoy ki uporablja kot kofaktor nikotinamidadeninnukleotidfosfata reducirani obliki (NADP H). Z mikrosomskih jeter glikozidaz cepitev glikozidno vezjo v antibiotika.
Opozoriti je treba, da sta tako znatno zmanjšal toksičnost in antitumorsko / aktivnost, povezano z njeno inaktivacijo v prebavnem sistemu organov zaradi hidrolitičnega cepitvijo glikozidno vezjo z oralnim dajanjem zdravila.
Metabolično pretvorba pomen drog pritrjen na aktivni udeležbi citokrom P-450, saj po indukcijo jetrnih monooksigenaznih ali inhibiranje sprememb pride tako zdravljenje tumorja ali toksične lastnosti. Kot rezultat, pod vplivom mikrosomov celic različnih organih v prisotnosti NADPH adriamicin vnese državi semiquinone prostih radikalov tipa. Ti ostanki lahko reverzibilno veže na molekulo DNA, ki jih povzročajo enojne ali dvojne prelome verigo in tvorbo premreži DNK - beljakovine.
Čeprav antibiotik interkalacijo v DNA priznan kot glavni, ampak, očitno pa ni edini mehanizem citotoksični delovanja adriamicin.
Indikacije za uporabo zdravila. Adriamicin ima širok spekter protitumorsko dejavnosti. Ustanovljeno izrazit terapevtski učinek zdravila v večini oblikah trdne malignih tumorjev: rak dojke, Pagetova bolezen (rak bradavica dojke), raka sečnega mehurja, sarkoma mehkega tkiva, osteogenega sarkoma, Ewingov sarkom, rak na jajčnikih, želodca, trebušne slinavke, pljuč, in kot ne-Hodgkinovim limfomom, Hodgkinov bolezni.