Endotelijska vazodilatatorji - vaskularna biologija v klinični praksi

Dušikov oksid (NO): opredelenie4,5,8,9,10
Vpleten v številne biološke procese močno endogenega vazodilatatorja. Zagotavlja bazalno žilni tonus in izloča oba neodvisno in s stimulacijo zavira aterosklerotično
znan tudi kot "-endotela izveden sproščujoči faktor" (ERF)
Sintetiziramo s sintaze dušikovega oksida (NOS) pri:
endotelin
trombociti
makrofagov
nevroni
Gladke mišične celice krvnih žil pri ženskah proizvajajo več NO, kot moški.
Kratka razpolovna doba t1 / 2 (v sekundah) - aktivna komponenta poveča po vezavi na albumin.
Dušikov oksid in endotelni sproščujoče faktor98,107
Endotelni sproščujoč faktor (ORF) obsega:
NE
S-nitrotioly kompleksi &ldquo-kovina-NI&rdquo-
S-nitrosoglutathione Klinični pomen
Razvoj eksogenega ORF / donor NO za spodbujanje teh endogenih snovi za boj proti hipertenzije in ateroskleroze.
biološki funktsii101

1. nevrotransmisija
2. Spremljanje kardiovaskularne funkcije
3. ateroskleroza
4. Rast in apoptozo
5. Vnetje in okužba
6. delovanje ledvic

Bolezni hemodinamika in glomerulne sproščanje renina
prenos avtonomni živčni sistem izločanja vode in natrijevega
povratne informacije med tubulih in glomerulov.
Major kardiovaskularni effekty107

VSMC - vaskularne gladke mišične celice, cGMP - ciklični gvanozinmonofosfat, cAMP - ciklični amp, ET-1 - endotelina-1 mAb - adhezijske molekule celic, PGI2 - prostaciklina, tPA - tkivni aktivator plazminogena, O2 - superoksid anionsko okLPNP - oksidiran LDL holesterola.
Antiaterosklerozno lastnosti NI, izvaja endotelija sosudov9

Kardioprotekcija in pripravki98
NO je delno odgovorna za kardioprotektivna učinkov glicerol nitroprusidu
angiotenzinske konvertaze (ACE)
estrogen
statini
blokatorji kalcijevih kanalov (CCBS), angiotenzina blokatorjev (ARB) receptorje.

ledvični učinki 101

Shematski povzetek mehanizmov, ki povzročajo vzdrževanje hipertenzije zaradi inhibicije sintaze dušikovega oksida (NOS) ali primanjkljaja. ATPaze - adenozin trifosfataza- SDF - glomerulne filtratsii- TGOS hitrost - povratne tubuloglomerulyarnaya komuniciranja PF - filtracijsko frakcijo.

Načini metabolizma dušikovega oksida:
obzor102,107

L-arginin je prekurzor dušikovega oksida z mehanizmom NO-sintaze. Lahko se presnavlja tudi L-ornitin ali agmatina, ki lahko zniža krvni tlak preko stimulacije imidazolinskih receptorje na endotelijskih celicah.

NO, pot stimulirajoči L-NMMA9
Mehanizmi endotelijsko odvisne vazodilatacije: pot L-arginin / dušikovega oksida (NO). Endotelijske NO-sintaze (NOS III) lahko stimuliramo z Muskarinski receptor. signalne poti vključuje receptorski kompleks pot Gi in Ca2 + / kalcija modulines. Snov P stimulira druge receptor, bradikinin uporabi drugo receptorja / G-protein kompleks in beta-2 agoniste lahko stimulirajo NOS III ne glede na način Ca2 + / kalmodulin. NOS III analoga se lahko blokira z L-arginin, NG-monometil - - arginin (L-NMMA). Dušikov oksid nastaja v prisotnosti NOS kofaktorja tetrahidrobiopterina (BH4). dušikov oksid stimulira topnega gvanilatciklazo, s čimer se tvori cikličen gvanozin 5`-monofosfat (GMP), ki indutsiruetendotely-odvisno vazodilatacijo v gladkih mišičnih celicah.

NO in ADMA9

Potencialni mehanizmi, ki lahko motijo ​​NO biorazpoložljivost v endoteliju: zmanjšana NO sintezo zaradi: (a) pomanjkanja substrata in / ali kompetitivne inhibicije endotelijske NO-sintaze (NOS III) endogeni YOMO-dimetil-L-arginin (Admā) - (b) kršitve prenosni signal, povezan z kompleksa receptorja / g proteina, ali Ca2 + / kalmodulin- (c) zmanjšanje aktivnosti NOS III ali (d) krepitev NO gnilobo zaradi povečane proizvodnje superoksida.
Superoksid lahko nastane največ NOS III (posebno, če je osiromašen kofaktor tetrahidrobiopterin (BH4)), ksantin oksidaza ciklooksigenaze ali z NAD (P) H oksidaze stimulirane, ki lahko stimulira angiotenzin-ll skozi AT1 receptorjev. Superoksid anionsko odpravlja NO, pri čemer se tvori peroksinitrit (OYOO-). Superoksid lahko vodi tudi do tvorbe oksidiran lipoprotein z nizko gostoto (okLPNP).

In prostih radikalov NO:

RRB, O2, OH * 5
Reakcijo med dušikovega oksida in superoksidna anionov. Nedavne vodijo do zmanjšanja gladke mišice absorpcije in aktivacije endotelijske NO-vazokonstriktorji sintezo prostaglandinov v vaskularnih gladkih mišičnih celicah, predvsem po zniža na hidroksilni radikal (OH &lsquo-).

Dušikov oksid in hipertenzija97

1. Zmanjšanje količine NO v hipertenzije spodbuja endotelijske disfunkcije (ED)
2. ED je lahko primarni in sekundarni
3. Akutna hipertenzija z sistolični več kot 200 mm Hg. Art. 15 minut uničuje endotelija komunikacije, izboljšanje ED
4. Povečana produkcija superoksida anionov (O.-) za hipertenzijo
5. ŠT nevtralizirajo O.
6. S staranjem, hipertenzija in zatreti izražanje topnega guanidiltsiklazy (GSS) in njene NO odvisne aktivacije v steni aorty16
7. V hipertenzijo pojavijo tudi netipične odzive acetilholina (Ax) in snovi P
8. V CHD: Ah povzroča vazokonstrikcijo, s presnovo normalno snovi P

Dušikov oksid in hipertenzija (NO in peroksinitrit in O.-) 3,97

Viri superoksid anion (O.-) NADH-oksidaze eNOS + Admā Ciklooksigenaza citokroma P450
Lizofosfatidilholin jih RKS

SOD - superoksid dismutaza- PG12 - prostatsiklin- Admā - asimetrična dismetil arginin eNOS - endotelijske sintaze azota- oksidi oksid. N4V- oksidira tetrahidrobiopterin.

Dušikov oksid in hipertenzija

terapevtski podhody9.100
Nitroglicerin in nitroprusid nobenih donatorji NO ravni povečajo pri uporabi določenih antihipertenzivi
ACE inhibitorji (f bradikinin - »f NO + J, O.-)
BPC (f NI, IRRK [reaktivnih kisikovih]), ARB (f bradikinin, f NI, J, RRB)
Vsebnost NO, se pri imenovanju drog, kot so povečana tudi:
estrogeni statini
tetrahidrobiopterin
antioksidanti
aspirina
Kot tudi med vadbo.

razprava
Nekateri antihipertenzivi povečana NO biološko prek raznih mehanizmov:

1. inhibitorji ACE povečajo nivo bradikinina, ki v zameno spodbuja NO proizvodnje v zvezi z vključevanjem bradikinina receptorjev. Prav tako zmanjšanje ravni v RRB, na primer, superoksid aniona, dušikov oksid povečanje dostopnosti.
2. ARB poveča tudi raven bradikinin, zmanjšanje vsebino RRB in 02, ki poveča biološko NO.
3. Koncentracija BPC NO znatno povečal zaradi antioksidantnega učinka, ki vodi k zmanjšanju RRB.

Druge spojine, npr statini, estrogen, tetrahidrobiopterin, aspirin in antioksidanti, povečajo biološko uporabnost NO.

Hipertenzija in hiperlipidemija 9

Vloga angiotenzin-LL, LDL receptorjev in angiotenzin (AT)
Razmerje hipertenzije in hiperlipidemije in zakaj statini lahko zniža krvni tlak

Statini zavirajo nastajanje okislennyhLPNP, osvobozhdayuschihO.- in povečanje proizvodnje NO. To vodi do znižanja krvnega tlaka, zmanjša stopnjo ED in zagotavlja angioprotektornoy učinek.

Morebitne razlike v predlaganem motnje mehanizem biorazpoložljivosti dušikovega oksida (NO) med hipertenzijo giperholesterinemiey9

+ - dokazov o potencialni mehanizma- 0 - ni dokazov o morebitni mehanizma-? - ne issledovalos- ADAM - NGNG-dimetil-L-arginin.

Povzetek funkcije NO4,5 8,10,28,98

1. Najmočnejši endogeni vazodilyatator4,9.
2. To podpira bazalno vaskularno tonus4.
3. To zavira migracije žilne gladke mišice kletok4,9.
4. To zmanjša adhezijo levkocitov na endoteliyu4,9.
5. Zavira agregacijo trombocitov in izločanje granul28.
6. Pomembno vlogo v strukturnem preoblikovanju krvi sosudov4.
7. Ingibiruetproliferatsiyusosudistyhgladkomyshechnyh kletok5,9.
8. Zatiranje LPNP5,9 oksidacija.
9. Zavira nastajanje ET-15,9 in deystvie5.
10. Spodbuja apoptozu8.
11. Zaščita ciljnih organov pred poškodbo (levega prekata hipertrofije (LVH), ledvic, srčnih, možganskih zapletov, in tako naprej. D.) 8.
12. Endoteliya9 zmanjšanje prepustnosti.
13. Preprečevanje izraz adgezii9 molekul.
14. Širitev ledvičnih plovil in spodbujanje izločanja urina in natriyurezu12.
15. Inhibicijo izločanja aldosterona nadpochechnikami21.
16. Zaviranje trombocitov endotelijski vzaimodeystviy28.
17. Inhibicija adhezije trombocitov na endotelijske monosloja kletok28.
18. Inhibicija sinteze vnetnih tsitokinov28.
19. Modulacija pressosensitive refleksov98.

1. Bradikinin (BK)
2. Prostatsikpin
3. Endotelij odvisne giperpolyariziruyuschy faktor (EZGF)
4. Angiotenzin (1-7)
5. Angiotenzin (1-9)
6. serotonina
7. histamin
8. snov P
9. Natriuretični peptid A, B, C in D-tip
10. Adrenomedulin (NV).

Bradikinin423

1. Neposredna močan vazodilatator
2. Stimulira brez izpusta (primarna vazodilatorni učinkom)
3. Stimulira sintezo tPA
4. Zavira agregacijo trombocitov, ki sprošča NO in prostaciklina
5. To spodbuja izločanje prostaciklina
6. Neposredne stimulacije bradikininskega receptorja posredovana preko insulin pospešuje transport glukoze, zmanjšanje odpornosti proti insulinu
7. Bradikinin razpade pod vplivom:

angiotenzinske konvertaze (ACE), nevtralne endopeptidaze (NEP), ki pretvori endotelin encim (MSP) termolizin podobne encime metalloendopeptidazy carboxypeptidases aminopeptidaz

Prostatsiklin15

1. derivati ​​maščobnih kislin sintetizirane iz arahidonske kisline
2. Inducira ali aktivira adenilat ciklazo
3. Ustanovljena predvsem v intime
4. Opomba: inhibitorji COX-2 lahko zmanjšajo stopnjo prostaciklina in cAMP čemur vazokonstrikcijo in povečanje krvnega tlaka.

Endotelija odvisne giperpolyariziruyuschy faktor (EZGF) 27

1. Giperpolyariziruet miociti gladke mišice odpiranjem kalijeve kanale.
2. To se pojavlja v obliki:
3. Metabolit derivata arahidonske kisline citokroma P-450
4. Kalijev ion.

razprava
Stopnja bradikinina dvigne pod vplivom zaviralcev ACE in angiotenzinskih receptorjev. Prva zavira ACE (kininazu), encim, ki cepi bradikinin, zato njena višina dviga. inhibitorji ACE tudi inhibirajo razpad snovi P. Akumulacija bradikinina in snov P prispeva k relativno visokim zaviralci ozadje ACE pogostnost kašlja (15-20%) v primerjavi z ARB. ARB izboljšanje ravni bradikinina z izpostavitvijo angiotenzin-ll in kinogenazy. V tem primeru je snov P ni vključena, zato kašelj je redek zaplet zdravljenje angiotenzinskih receptorjev.

Kinin sistema4 23
Bradikinin stimulira bradikinina receptorje jih posredujejo koristne vaskularnih učinki, - zniževanje krvnega tlaka, verjetnost thrombogenesis in glukoze. Kot ACE inhibitorji in ARB povečanje ravni bradikinina.

AT2R - angiotenzinskih receptorjev-11- A-ll - angiotenzin-ll- B2R - bradikininskega receptorja-ll- EZGF - endotelija odvisne giperpolyariziruyuschy količnik NE - oksid azota- tPA - tkivni aktivator plazminogena- AMP - ciklični adenozin gvanozin monofosfat- tsGMF- monofosfat- Glu-1-4 - receptorja 1-4-glukoza.

Angiotenzin (1 -7) 467

1. amino-terminalni Heptapeptidni
2. Je nastala v različnih tkivih

1. Vazodilatator ukrep je posredovana preko bradikinina in NO proizvodnjo in sproščanje
2. Preprečuje učinek Ang-11 na rast in odzivnost krvnih žil
3. Ne vazokonstrikcija, sproščanje aldosterona brez povezave, ne sproščanje antidiuretskega hormona, odsoten indukcija noradrenergičnih nevrotransmisija
4. Endopeptidaze privede tudi do razpada ET-1 (endotelin)
5. RolAng- (1-7)

Močna vazodilatator, natriyuretik / diuretik Bloki SGMK proliferacijo in SGMK zmanjšanje f NO + f pr! PGI2
To zavira ACE

1. Ukrep je posredovana preko receptorja AT1 -7, vendar ne preko receptorjev AT ali AT2
2. inhibitorji ACE povečajo nivo angiotenzina- (1 -7) do tkiv in cirkulacijskega črte v 5-50 krat kot tudi povečujejo stopnjo Ang-1
3. Angiotenzin (1-7) je tako substrat in inhibitor ACE
4. ARB povečati stopnjo angiotenzin-LL 8-10 krat

Učinki angiotenzina-(1-7) 104

razen angiotenzin-ll učinki

obtočila
hipotenzijo
Endotelija odvisne vazodilatacija potenciranja hipotenzivnih učinkov bradikininskega zaviranje rasti aortne celic gladkega mišičja pomnožili Baroreflex kontrolo ledvic srčnega utripa
Atidiuretichesky učinek tekočine preobremenitveno natriurezo, diurezo in poveča hitrost glomerulne filtracije

Effet podobnih ali v bistvu ekvivalenten učinek angiotenzina-LL

Skupno
Aktivacija sinteze prostaglandinov gladkih mišičnih celic, glialnih celic in astrocitov

živčni sistem
Stimulacija sproščanja vazopresina stimulacijo sproščanja snovi P iz razširitve hipotalamusa pial arteriole psihotroficheskoy stimulacije aktivnosti
obtočila
Spodbujanje širjenja srčnih fibroblastov koronarnih vazokonstrikcija in relief reperfuzijske aritmije
Stimulacija sproščanja noradrenalina izmed Zn-atrijsko stimulacijo sinteze dušikovega oksida v koronarne arterije
ledvice
Stimulacija fosfolipaze aktivnosti in natrijevega chreskletochnogo teče v ledvičnih proksimalnih tubulov celic.

Endotelijske vazodilatatorji: povzetek

Ang-1 - angiotenzin I Ang-M - angiotenzin II, NEP, nevtralne endopeptidaze MEP- metalloendopeptidazy, PEP-propilen- dopeptidazy, KVPP - V proteopeptidaza karboksilom, CVR - proteopeptidaza karboksil, Ang- (1-9) - angiotenzin ^ 1-9), PGI2

1. prostaciklina, BC - bradikinin, EGF - giperpolyariziruyuschy faktor endotelnih, NE - dušikov oksid, Ax - acetilholin.

razprava
Različne vazodilatatorji sprostite gladke mišice plovil na različne načine. Angiotenzin (1-7) je shranjen v prisotnosti inhibitorja ACE, ki aktivira PGI2 sintezo, BC, ne Ang- (1-9) in posredno - EGF, ki povzročajo vazodilatacijo. Alternativni načini encim (NEP, MEP, PES, KVPP, neprilisin, CVR) stimulira sintezo Ang- (1-7) in Ang- (1 -9).
Natriuretični peptidi adrenomedulin histamin, serotonin in snov P povzroča neposredno vazodilatacijo preko različnih mehanizmov. NO stimulatorjev posredno stimulacijo tvorbe dušikovega oksida.

povzetek
Endotelijska vazodilatatorji: dušikov oksid in drugi vazodilatatorji

Ključ je močan vazodilator dušikov oksid (NO). Izvaja številne pozitivne kardiovaskularne učinke, vključno vazodilatacija, anti-aterogene, antitrombocitna in antioksidant lastnosti. Številni drog, ARB, ACEIs, BPC in statini povečajo biološko ki je temelj množico koristni učinki omenjeno sredstvo na žilnem sistemu.