Podrobnosti o rubomycin klorid - rubomycin hidroklorid

Rubomycin hidroklorida - Rubomycini hydrochloridum.
Sopomenke: daunomicin, davnorubicin, Rubidomitsin, Cerubidin, Cerobidine, Daunoblastin, Daunoblastina, Daunoblastine, daunomicin, daunorubicin, Daunorubicinum, daunorubicin hidroklorida, NSC-82.151, Ondena, Rubidomycin, Rubidomycine, Rubomycin hidroklorida, Rubomycinum.
Rubomicin - antibiotik proizvaja mikroorganizma Streptomyces coeruleorubidus. Po kazalniku lastnosti, se nanaša na antraciklini in je pigmentirana antibiotik. Predstavlja hidroklorid glikozid, ki sestoji iz aglikona, kromofor, ki ni topen v vodi anthracyclinones. Rubomicin enaka francoski in italijanski rubidomitsinu antibiotiki daunomicin. Ima visoko biološko aktivnost. Bolniki uporablja klorid rubomycin. Ta kristaliničen prah ali porozni masa rdečega. Zdravilo je higroskopičen, topen v vodi in alkoholu.
Farmakološke lastnosti in terapevtske učinke. V eksperimentu na različnih modelih transplantacijske tumorjev in levkemij rubomicin imajo antitumorsko in antilevkemično učinek, ki je bil potrjen v kliniki. Sredstvo proti zdravilo ima visoko aktivnost in mutageni učinek.
Za toksičnih in farmakoloških lastnosti antibiotika ni zelo razlikuje od drugih antraciklinov. Najprej, da ima nizko selektivnost. Toksičnost zdravila v veliki meri odvisna od načina dajanja v telesu - montirani najvišjo toksičnost po intraperitonealni način uporabe zdravila.
Rubomicin je izrazita kumulativne lastnosti. Major toksičnost zdravila v začetnem obdobju je zatiranje hematopoeze, in pozneje - kršitev srčne aktivnosti.
Ponavljajoče rubomycin dajemo v terapevtskih odmerkih pri živalih v periferni krvi levkopenijo običajno nastanejo predvsem zaradi zmanjšanja števila granulocitov, trombocitopenije in retikulocitopenijo. Glede na granulocitopenijo ponavadi pojavlja relativno limfocitozo. Včasih nekaj rdečih krvnih celic zmanjša. S povečanjem odmerkov teh sprememb so bolj izrazito in izrazito odraz mielotoksičnimi dejanje drog. Pri odmerkih, toksičnih antibiotikov povzroči hipoplazija kostnega mozga zaradi kršitve proliferativno aktivnostjo in inhibicijo predvsem njegov najbolj intenzivno deljenjem celične populacije - eritroidnih hematopoeze. Krvne celice se zaznajo na istih spramamb in v celicah kostnega mozga - kromosomskih aberacij, kar kaže, da mutagenega akcijskega rubomycin.
Jetra so zelo občutljivi na rubomycin. Tudi po dajanju velikih odmerkov zdravil v jetrih ni bistveno spremenila, bilirubin in transaminaze v serumu ostal v fizioloških mejah. Tik pred smrtjo živali poveča vsebnost sečnine. Pri zelo strupenih odmerkih (LD50 in LD100) pod vplivom rubomycin v jetrnih celicah opazili zmanjšanje vsebnosti glikogena, mišična distrofija, nekroza, zmanjšanje v aktivnosti redoks encimov. Ti toksični učinki so reverzibilni. Čeprav rubomicin nima izrazit hepatotoksičnost, hkrati pa med kemoterapijo upoštevati stanje jeter, saj se biotransformacija antibiotika izvaja predvsem v jetrnih mikrosomih celic, in njegova ločitev pojavlja predvsem v žolču.
Zdravilo nima nefrotoksični učinek. Pri terapevtskih odmerkih, nima toksični učinek na izločanje urina, ampak se kaže v valovito natriurezo sprememb. Le toksični odmerek (LD50) pripravka povzroči hemodinamičnih motenj in degenerativne in anoksijskih spremembe ledvičnih celic, poveča diurezo.
Pod vplivom antibiotikov pri živalih, lahko pride do reverzibilne motnje prebavnega sistema. Kot enkratna aplikacija v rubomycin LD5o in MPD in iskanje smeri pri terapevtskih odmerkih, vodi do razvoja uničujočih in degenerativnih sprememb v epitelnih žlezami in živčnih struktur jezika, in zlasti želodca, malih in debelega črevesa, povezane z motnjami sluzi-fermentoobrazuyuschey in vpojnih funkcije organov. To, očitno, je osnova dispeptičnimi sindrom, ki se razvije pri bolnikih med rubomycin zdravljenja.
Rubomycin zaščitni znak je njen toksični učinek na srce. Že v odmerke, odpornosti proti zdravilom vzrokov destruktivnih in anoksijskih spremembe v srčni mišici živali, zabeleženih na EKG. Predlagano je bilo, da so kardiotoksične učinke, povezane s spremembami v regulaciji znotrajcelične presnove in oslabljeno myocardiocytes procesih, proizvodnjo energije in oskrbe z energijo. Stopnja srčnih sprememb pride jasen način odvisna od odmerka. Poskus kaže, da antibiotik zmanjša največje hitrosti naraščanja vzhajajočega faze akcijskega potenciala, ki vodi k upočasnitvi vzbujanja v srčni mišici za prekatov in krši njihove krčenja aktivnosti. Ta značilnost labilization komunikacijske glikozidnimi skupine in njene diskontinuiteta na predelavo encimom in vnos inhibicija ritmonezavisimogo kalcijevih ionov v celico z mehanizmom presnove kalcija.
Pomemben vpliv na krvni tlak in dihanje, kot tudi gladkih mišic in avtonomnega antibiotik nima živčni sistem.
Včasih se pod vplivom droge je lahko pestra izmenjava elementov v sledovih. Izkazalo se je, da po uporabi zdravila v pol-smrtnega odmerka znižanem nikelj, cink, baker, molibden, mangan. Tako inhibira aktivnost encimov, kot so katalaze, karboanhidraze, ceruloplazmina, alkalne fosfataze in drugi. Te spremembe so reverzibilni in nestabilni. Po uporabi visokih odmerkih, toksičnih rubomycin se ugotovljene povečano steroidno-nadledvične žleze ter povečanje in zmanjšanje prostih oblik s protein oblike hormoni. Domneva se, da je osnova sprememb, opaženih v jetrih aktivacija nadledvične sredice.
Rubomicin je bila zelo dejavna imunosupresivno, čeprav je nekoliko izražena limfotropni. Kopičijo v limfnih organov, antibiotiki v visokih dozah povzroča ne le zmanjšanje celične sestavka, ampak tudi število uničujočih sprememb kariotsitah. Tako zatreti predvsem funkcionalno aktivnost limfocitov B, zmanjša ali popolnoma blokiran aktivnost supresorskih T-celic, medtem ko je aktivnost pomožnim T-limfocitov v bistvu nespremenjene. Kot rezultat, neenakomerno izločanje limfocitov z oslabljenim imunskim v zgodnjih smislu po injiciranju vranici, priželjc in bezgavke se pojavi relativno obogatitev T celic. Strukturna razpustitve teh organov funkcionalno izražena v imunskem odzivu, ki se kaže inhibicijo sinteze protiteles in celic, protiteles tvorijo (AFC), inhibicijo presaditve imunosti. Menijo, da rubomicin deluje predvsem na počitek ASC predhodnike. Poleg tega, da odloži tako primarnega in sekundarnega imunski odziv. Identificirati nekatere vrste specifične imunosupresivno delovanje zdravila. Močno zavira immunogenez pri miših in podganah, toda ne inhibira nastajanje protiteles pri kuncih in morskih prašičkih.
Visoki odmerki antibiotikov imajo tsitotoksncheskoe vpliva na monocit-sistema. Vsebina krožečih mononuklearnih celicah, predvsem zrelih monocitnih krvnih celic zmanjšan, intenzivnost se zmanjša fagocitozo. Ta premik v imunskem sistemu, je v veliki meri odvisna od odmerka in po prenehanju njegove administracije hitro obnovljena.
Mehanizem delovanja. Glavni učinek rubomycin ukrepov, povezanih z zatiranju sintezo nukleinskih kislin. Na različnih bioloških predmetov tem antibiotikov, ki selektivno inhibira dokler popolnoma ne ustavi, sintezo DNA, ker sintezo RNA nadaljuje z običajno hitrostjo, nato enako hitro in bistveno podaljša vgraditev označenih prekurzorjev DNA in RNA. Pri čemer je protein sinteza (dejansko lomljeno ali spremembe neznatno. Te učinke pripisujejo dejstvu, da se zdravilo, ki vstopa v interakcijo z nukleinskih kislin, tvori komplekse z DNA kot tudi ribosomske RNA. Zanimivo je, da so kompleksi tvorjen z obema nativne in denaturiranega DNA . priprava je sposoben oblikovati enojne in dvojne vijačnice prelomov DNA in DNA zamreženje - beljakovine.
Menijo, da rubomycin inhibicija DNK in RNK v tumorskih celicah pod vplivom povezana z kršitve v replikacijo in transkripcijo dejavnosti šablonske DNA v DNA polimerazo in DNA-odvisna RNA-polimeraze, zaradi tvorbe kompleksov s sistemom DNA. Če je viskoznost raztopine DNA in tališča znatno povečala. Zdravilo veže na purinskih nukleotidov, nukleozidi in baze, ampak skoraj ne reagira s pirimidinov. Spremembe fizikalno-kemijskih lastnosti DNA Po vezavi rubomycin kažejo, da so kompleksi, ki ga tvori interkalacijo kromofor med sosednjima baznih parov DNA. Stabilizacija kompleksa tvori glavno vlogo igra amino skupine sladkornega ostanka. Antibiotika občutljivi tumorske celice kopičijo dokaj hitro, ker je odpornost proti njej več tumorjev, povezanih s pomembnim zmanjšanjem njegove znotrajcelično koncentracijo.
Mehanizem drog antiblastični aktivnost pripisujejo velik pomen povzročajo endokrine dejavnike, zlasti aktivacija nadledvičnih sredice, uravnavajo aktivnost encimov v presnovi energije. Pomembno vlogo s svojo interakcijo z membranami in prostih radikalov vrste semiquinone igral.
Farmakokinetika in presnova. je digidrorubomitsin (daunomitsinol) glavni izdelek rubomycin biološke transformacije v organizmu živali in ljudi. Antibiotik skoraj popolnoma pretvori v daunomitsinol. Katalizator metabolnih pretvorb štrli citoplazemsko aldoketoreduktaza. 13- digidrorubomitsin je zelo aktiven metabolit tvorjen v kratkem času, je afiniteta za DNA ni spremenila. Redoks obdeluje biotransformacijo rubomycin skupaj z vmesno tvorbo prostih radikalov. EPR spektroskopijo je pokazala tvorbe krvnih nitrozilne heme železa kompleksov.
Po uvedbi antibiotika MTD kroži v krvi živali za 30 min. Postopoma rubomycin koncentracijo v krvi zmanjša in po 1 uri ni bilo mogoče zaznati. Zdravilo se hitro absorbira tkivi različnih organih živali - v jeter, ledvic in srčni mišici, ki je bilo določeno v 2-3 h, in v vranici in pljuč - 5 ur ali več. Najvišja koncentracija v organih rubomycin opazili po 30 minutah in več od tega koncentriramo v vranici, pljučih, jetrih, nižji - v srčni mišici in ledvicah.
celični organeli zdravila, je neenakomerno porazdeljena - glavni del koncentriramo v jedru. Izkazalo se je, da po intraperitonealni uporabi pri podganah H rubomycin S0-65% celotne radioaktivnosti jeter računov celičnih jeder, 25% - na frakcijo mitohondrije in le 0,5% -na mikrosomskih frakcije.
Po uporabi rubomycin pri odmerkih blizu terapevtskem, kroži v krvi nekaj minut, s povečanjem odmerka se določi v krvi v 30 minutah. Če antibiotik pretežno v žolču - dnevno običajno izhodni 10% danega odmerka, medtem ko je v urinu v 1-2 h ML dodeljena le 0,5%. Takšno rahlo izločanje aktivne snovi zaradi, domnevno, je dejstvo, da je veliko od tega je določena v tkivih.
Pri bolnikih z rakom, znižanje koncentracije krvnega zdravila je dvofazna z razpolovnim časom 35-45 minut do 55 ur. Poleg tega je v plazmi pretežno Zaznali metabolita daunorubicinol, katerega razpolovni čas 26,7 ur. Izločanje antibiotika iz telesa pojavlja več dni pretežno v obliki daunorubicinol. Urin se dodeli za 1. dan 7,5%, in za en teden - 13.7% formulacije.
Indikacije za uporabo zdravila. Rubomicin - ena izmed najbolj aktivnih priprav razstavne terapevtski učinek v različnih izvedbah akutne levkemije (limfoblastno, mieloične in medregionalni) z maternično horiokarcinoma, limfosarkom in retikulosarkome, pa tudi nekaj solidnih tumorjev pri otrocih (nevroblastoma, Wilmsov tumor, rabdomiosarkom) - učinkovita pri kronična mieloična levkemija. Najboljše rezultate dosežemo, če zdravilo v različnih shem kemoterapije, kot tudi v kombinaciji z obsevanjem. Sposobnost vplivati ​​tako antibiotične limfoblastno in mieloblastna elemente celic je še posebej dragoceno.

Učinek pri bolnikih z akutno levkemijo ponavadi zgodi zelo hitro. Po več injekcijami zdravila je označena in hitro zmanjšanje števila pihalnih celic v oblikah krvi in ​​kostnega mozga. Zmanjšanje skupnega števila levkocitov še 2 tedna. po koncu zdravljenja.
V kombinaciji rubomycin z vinkristinom in prednizona pri otrocih z akutno limfoblastno levkemijo, ki še niso prejemali kemoterapije, lahko popoln odpust se dobimo v 94-98% primerov, in pri predhodno zdravljenih antiblastični drog - v 70%. Visok odstotek (87%) Popolna opustitev opažene pri bolnikih z akutno mieloidno levkemijo.
Dobre rezultate dosežemo pri zdravljenju bolnikov rubomycin horionepitelioma maternico (lokalne in razširijo oblike). Celotna absorpcija ali znatno zmanjšanje tumorja in metastaz v pljučih in vagine opazili pri več kot 50% bolnikov. Pod vplivom zdravljenju bolnikov z limfe rubomycin retikulosarkome in izboljšano splošno zdravje, zmanjša otekle bezgavke.
Doziranje in upravo. Značilno rubomicin intravensko. V subkutano in intramuskularno dajanje tvorjen boleče infiltrati možno nekrozo. Rubomicin dajemo na več načinov:
Način Standardni cikel. Zdravilo dajemo dnevno za odrasle v višini 30-60 mg / m 3 zaporedne dni ali 20-40 mg / m2 (0.6-1 mg / kg) na dan 5 zaporednih dni. Skupna doza seveda - 15 mg / kg. Prelom med cikli 7-15 dni.
S prekinitvami način. Antibiotik v dozi 30-60 mg / m2 zdravila vsak 1
7 dni (v višini 500 mg). Občasno se zdravilo daje enkrat na visoki enkratnem odmerku - da 180 mg / VR (4,2-5 mg / kg). Večkratna uporaba proizvedena ne prej kot 1. mesec. Po ponovni vzpostavitvi periferni krvi.
Britansko-razširjeni način. Rubomicin daje dnevno v skupnem odmerku 300-500 mg. Zdravljenje zahteva spremljanje tvorbe krvnih.
V ugodnih rezultatov obdelave, dobro prenašanje in odsotnost zapletov običajno izvajajo ponavljajoče cikluse.
kontraindikacije. Zdravilo se ne sme uporabljati v končnih fazah bolezni, z ostrim izčrpanost bolnika, levkopenija in trombocitopenija, organske srčnih hib.
neželeni učinki. Rubomycin značilni stranski učinek je zaviranje hematopoeze, ki se kaže izrazit levkopenijo (granulocitopenija), trombocitopenijo in redko - anemijo. Dispeptičnimi sindrom (slabost, bruhanje, anoreksija) zmerno izražen, občasno driska in stomatitis pojavijo. Ko se prevelik odmerek droge (celotna doza nad 550 mg / m2) lahko opazili pojav kardiotoksičnost. Pri bolnikih pojavijo bolečine v prsih, tahikardija, spremembe EKG, znižanje krvnega tlaka, razvoj miokarditisa. Včasih lahko pride do alergijske reakcije, kot so izpuščaj in otekanje. Občasno opazili cistitisa, alopecija. Lokalno mogoče flebitis, in v stiku z drogo pod kožo - boleče žarišč vnetja in celo nekroza tkiva. Zapleti se lahko odloži.
Oblika in skladiščenje za javnost. Zdravilo se proizvaja v stekleničkah
02 g (20 mg) in 0,04 g (40 mg) smo pretvorili v hidroklorid rubomycin kemično čista. Hraniti v suhem, temnem in hladnem mestu na seznamu A.
Zdravilo se proizvaja in izvaža v Rusijo, ZDA, Franciji in na Švedskem.