Mehanizem delovanja glukokortikoidov - glukokortikoidi zdravljenje v klinični praksi

Fiziologija in patofiziologija hipotalamusa-hipofiza-nadledvične osi

Hipotalamus-hipofiza-nadledvična os ima ključno vlogo pri omejevanju in reševanje vnetja. Prav tako zaseda osrednje mesto v regulaciji signalov iz glukokortikoidnih receptorjev, ki se nahajajo v skoraj vseh celicah. V zvezi s tem smo ugotovili, da je treba na kratko odraža fiziologijo in patofiziologijo na hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza.

Hipotalamus-hipofiza-nadledvična os tvori zapleten sistem, ki ureja sproščanje glukokortikoidov v fizioloških pogojih in pri različnih patoloških stanjih. Proizvodnja kortizola iz nadledvične skorje ureja ACTH s sprednjega hipofize izločajo. Osvoboditev ACTH, v zameno ureja-kortikotropin sprostitvenega hormona krmili nevrološko, endokrine in citokinov sistema na ravni paraventricular jedra hipotalamusa. -Kortikoliberin se prevaža v majhnih deležih v Lokalni obtoku hipofize portala in nato v svoji drugi razmerju kadar-kortikoliberin stimulira izločanje ACTH.

Dnevni bazalno izločanje kortizola pri ljudeh je približno 20 mg. Poleg tega je značilno, izločanje vibracij čez dan z najvišjih ravni v zgodnjih jutranjih urah in najnižjih vrednosti v večernih urah. Najbolj izloča kortizol (približno 90%), ki kroži S kortikoidnih vezni krvnega globulina. Prosti kortizola je biološko aktivna oblika hormona.
Hiperaktivnosti od hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza v odsotnosti vnetja (na primer pri Cushingovim sindromom) povzroči imunosupresijo in povečuje dovzetnost za okužbo. Aktiviranje hipotalamus-hipofiza-nadledvične osi, skuša dvigniti raven kortizola in vodi k imunskim lahko z različnimi stresorji, vključno z bolečino, čustvene travme, hladno, naporni vadbi, okužbe, operacijo povzročila, ki omejuje vnos energije s hrano in še več. Endogeni glukokortikoidi, skupaj z homeostatične vlogo, kot spremenjene anti-vnetnega odziva. Predstavljeni dokazi, da oslabljena odziv na endogene glukokortikoidov igrajo pomembno vlogo v patogenezi več sistemskih bolezni vezivnega tkiva ali pri vztrajanju vnetnega procesa. V revmatičnih bolezni, kot so revmatoidni artritis, lupus, dermatomiozitis in drugo na hipotalamus-hipofiza-nadledvične osi pride do bistvenih sprememb, označen s tem, nezadostnega izločanja ACTH relativno obtoku tsitokinov- neustrezno nizek bazalno in tudi stimulirano izločanje kortizola kot odziv na vnetja, kot tudi znatno znižanje nadledvično androgenov.

Uporaba sintetičnih glukokortikoidov povzroči inhibicijo tako sintezo in sproščanje-kortikoliberin in ACTH, in s tem zmanjša nastajanje kortizola. Dolgoročna rezultati glukokortikoide v atrofija nadledvične žleze in zatiranje hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza, ki povzroča zmanjšanje sposobnosti za proizvodnjo več endogenih glukokortikoidov kot odziv na ACTH in stresnih dejavnikov.
Zdaj je sprejeto razlikovanje med dvema mehanizmov delovanja glukokortikoidov - genomskih in nongenomic.
Genomska mehanizem, s specifično citoplazemskega receptor izvaja vezavo opažena pri vsakem odmerku, in ne prej kot 30 minut pokaže po tvorbi kompleksa hormonskimi receptorji.

Temeljni mehanizem delovanja glukokortikoidov genomske gena je regulacija transkripcije regulativnega sinteze proteinov in DNA. Izpostavljenost glukokortikoida na glukokortikoidne receptorje (ki so predstavniki družine membranskih steroidnih receptorjev), vodi v razvoj dogodkov, ki vključujejo kompleksne messendzhernoy specifične RNA, promotorja jedrsko RNA, in drugih snovi. Rezultat tega kaskade je stimulacija ali inhibicija genskega prepisovanja. Glukokortikoidi vplivajo veliko število genov, vključno z geni, ki nadzorujejo tvorbo citokinov, kot so IL-la, IL-4, IL-6, IL-9 in gama-interferon. Tako glukokortikoidi lahko tako povečanje transkripcije genov in jo zatreti.

Glukokortikoidi nadzirajo tudi sintezo celičnih proteinov. Hitro in preprosto prodre celične membrane, ki tvorijo komplekse v citoplazmi steroidnih receptorjev, prehaja v celičnem jedru, nosi učinke na genskem transkripcijske enote
messendzhernoy specifičnih regulacijskih peptidov in proteinov sintezo RNA, predvsem povezane z encimskim sistemom, kar nadzoruje delovanje celic. Ti encimi lahko opravlja tudi stimulativni in zaviralne funkcije. Na primer, lahko stimulirajo proizvodnjo inhibitornih proteinov v nekaterih celicah, ki je povsem ustavljena transkripcijo genov v limfoidnih celicah, s čimer moduliranje imunskih in vnetnih odzivov.

Glukokortikoidi vplivajo na celični in humoralnega imunskega sistema. Razvoj pod njihovim vplivom limfopenijo zaradi zaviranja proizvodnje in sproščanje kostnega mozga limfnih celic, inhibicije migracije in prerazporeditev limfocitov v limfnih drugih oddelkov. Glukokortikoidi vplivajo na kooperativno interakcije celic T in B v imunskem odzivu. Delujejo različno na različnih podpopulacije limfocitov T, ki povzroča zmanjšanje ravni T-celic, ki nosijo receptorje za Fc fragmenta IgM in brez spreminjanja raven limfocitov T, ki imajo receptorje za IgG Fc fragmenta. Pod vplivom glukokortikoidov zavre proliferativne sposobnosti celic T, in vivo in in vitro. Glukokortikoidno učinki na odzive celice B so opazili v manjši meri kot T-celic. Tako je pri bolnikih, ki prejemajo povprečne odmerke glukokortikoidov, so običajni odzivi protiteles na cepljenje. Ob istem času, kratkotrajna uporaba visokih odmerkov glukokortikoidov povzroči zmanjšanje ravni serumskih IgG in IgA, in ne vpliva na raven IgM. Učinki glukokortikoidov na funkcijo celic B se lahko posreduje na podlagi njihovega vpliva na makrofagov.

Za razliko od genomskih nongenomic učinkov glukokortikoidov so posledica neposrednih fizikalne in kemične interakcije s bioloških membran in / ali steroidov selektiven membranske receptorje. Non-genomske učinki glukokortikoidov razvijejo pod vplivom višjih odmerkih in se pojavijo po nekaj sekundah ali minutah.

Nongenomic protivnetni učinek glukokortikoidov, povezanih s stabilizacijo lizosomskih membran, zmanjšujejo prepustnost celičnih membran, zmanjšujejo prepustnost kapilar in lokalno prekrvavitev vneto straneh zmanjša otekanje endotelnih celic, zmanjšano sposobnost imunskih kompleksov prodrejo v bazalne membrane inhibicijo supresijo fibroblastni rastni kolagena in mukopolisaharidov zožitve plovila v vnetja in zmanjšuje njihovo prepustnost (del, ki jih
prostaglandina inhibicija sinteze), zmanjšanje števila vnetje monocitov in mononuklearnih celicah, in učinke na polimorfonuklearnih levkocitov. Jasno je, da ima vodilno vlogo v protivnetnih učinkov glukokortikoidov pripada inhibicije migracije in kopičenje levkocitov v mestih vnetja. Pod vplivom glukokortikoidov lomljenih baktericidno aktivnost, Fc receptorski vezavni in druge funkcije monociti in makrofagi kot tudi znižana koncentracija eozinofilcev, monocitov in limfocitov v obtoku. Poleg tega so spremembe v celičnih odzivov kininov, histamina, prostaglandinov in kemotaktičnih faktorjev, kot tudi zmanjša sproščanje prostaglandinov iz stimuliranih celic. Dobro raziskano nongenomic mehanizem vključuje aktivacijo endotelijske sintaze dušikovega oksida.

Odmerek glukokortikoidi ugotoviti njihovo učinkovitost, kot tudi pogostost in resnost neželenih učinkov. Genomski glukokortikoidno učinki razvijejo najmanjše dozah in poveča kot koncentracija okoli 100 mg prednizolon ekvivalenta na dan, in nato ostane stabilna. Pri uporabi odmerka glukokortikoidi do 30 mg prednizolon ekvivalentne terapevtsko izidom skoraj popolnoma ugotovljenih genomske mehanizmov, odmerek nad 30 mg prednizolona enakovrednih nongenomic učinek postane pomembno vlogo, ki se hitro povečuje s povečevanjem odmerka.