Zolpidem

zolpidem. Zonadin. Zolpidem.

Opis aktivne snovi (INN)

kemijsko ime: N, N, 6-trimetil-2- (4-metilfenil) imidazolo [1,2-a] piridin-3-acetamida (a in tartrat)

terapevtska: hipnotiki

Nozokomialne razvrstitev (ICD-10): G47.0 Bolezni zaspati in vzdrževanje spanja [nespečnost].

Molekulska formula: C19H21N3O

številka CAS: 82626-48-0

Motiv: Ne-benzodiazepin hipnotikov struktura (filter imidazopyridines).
Zolpidem tartrata - Bel ali skoraj bel kristaliničen prah, zelo slabo topen v vodi, alkoholu in propilen glikola. Molekulska masa 764.88.

farmakologija: Farmakološko delovanje - hipnotična, pomirjevalo.

Zolpidem - selektivni agonist omega1-podtip benzodiazepinski receptorski kompleks receptorja makromolekularne GABA. To sodeluje pri centralnih receptorjev omega1, ki se nahajajo predvsem v malih možganih, več skorje področjih (IV občutljiva plast motorja skorja conah), substantia nigra, nižji hrib, vohalni balona, ​​trebušne talamusa kompleksu mostom in Globus pallidus v centralnem živčnem sistemu. To povečuje občutljivost GABA nevrotransmiterja receptor (GABA), kar vodi do povečanja pogostosti odprtino v citoplazemski membrani nevronov kanalov za dohodne tekoči klor ione, sinaptične membranski hyperpolarization, povečajo inhibitorni učinek GABA in supresijo nevronske aktivnosti v različnih CNS.

Menijo, da selektivno vezavo zolpidema s omega1 receptor povzroči ekspresijo hipnotičen delovanja, medtem ko so antikonvulziva, anksiolitiki in mišični učinki relaksanta (povezani, očitno, s prevladujočim vplivom na omega2- in omega5 receptorjev) praktično ni.

Če ga dajemo v terapevtskih odmerkov zolpidem skrajša čas spanja, zmanjšuje število nočnih zbujajo, poveča trajanje spanja in izboljša njegovo kakovost.

farmakokinetika
Po peroralni aplikaciji zolpidem tartrat se hitro in popolnoma absorbira iz gastrointestinalnega trakta. Biološka - približno 70% (podvržemo presnovo prvega prehoda). Srednja vrednost Cmax pri zdravih prostovoljcih ob prejemu 5 mg bil 59 ng / ml z nihanjem 29-113 ng / ml, ob prejemu 10 mg - 121 ng / ml z nihanjem 58-272 ng / ml. Tmax - 0,5-2 ur (povprečno 1,6 ure). Sočasno uživanje hrane lahko zmanjša hitrost in obseg absorpcije in povečati Tmax. Vezava na plazemske proteine ​​- 92,5%. Vstopi v materino mleko (v vzorcih mleka vzeti 3 ure po zaužitju 20 mg, je količina 0,004-0,019% odmerka). To se presnavlja v jetrih do neaktivnih presnovkov. T1 / 2 - 1,4-4,5 ur (povprečno 2,6 ure) in 1,4-3,8 ur (povprečno 2,5 ure) po prejemu 5 in 10 mg oz. T1 / 2 se podaljša pri starejših in pri bolnikih z motnjami delovanja jeter in / ali ledvic. To je prikazana kot neaktivne metabolitov v urinu (56%) in blatom (37%). sledeh zolpidem pokazala v urina in blata nespremenjen.

Številne študije so pokazale, da so starejši bolniki Cmax parametri, T1 / 2 in AUC bistveno višja v primerjavi s tistimi, mladih odraslih.

Ne kopiči v mlajših odraslih (20-40 let) po zaužitju noč 20 mg 2 tedna. Ne nabira pri starejših bolnikih po prejemu čez noč na 10 mg 1 teden.

8 bolniki s kronično odpovedjo jeter Po enkratnem odmerku 20 mg Cmax in AUC vrednosti so 2 in 5-krat večji v primerjavi s tistimi pri zdravih posameznikih, pri bolnikih s cirozo jeter so opazili tudi povečanje T1 / 2.

Rakotvornosti, mutagenosti, vpliva na plodnost

rakotvornost. Študije pogojih zolpidem kancerogenosti na vsaki dve leti pri laboratorijskih živalih (miši, podgane) obdelamo zolpidem c hrano v odmerku 4, 18 in 80 mg / kg / dan. Pri miših, so ti odmerki presegajo odmerek 10 mg / dan, priporočljivo za humano, izračunano v mg / kg ali mg / m2, 26-520 krat ali 2-35-krat oz. Pri podganah ti odmerki presegajo odmerek 10 mg / dan, priporočljivo za humano, izračunano v mg / kg ali mg / m2, ali 43-876 krat 6-115 časih oz. Pri miših so bile ugotovljene rakotvorne lastnosti. Pri podganah opazujemo primere ledvične lipokartsinom (4/100 seanse prejele odmerek 80 mg / kg / dan) ali ledvične lipomov (v eni podganah so prejele odmerek 18 mg / kg / dan), pogostost pojava lipomov in liposarkom sredi zolpidem je bila primerljiva z pogostost pojava spontanih tumorjev po literaturi.

Mutagenost. Zolpidem pokazala mutagenih aktivnost v nekaterih preskusih, vključno z Ames-testu, testu za genotoksičnosti limfoma celic in vitro miših, testu kromosomske aberacije v kultiviranih človeških limfocitih celic v zbirnem DNK testu pri podganjih hepatocitov in vitro, v preizkusa mikronukleusov pri miših.

Vpliv na plodnost. V študijah razmnoževanja na podganah, zdravljenih z zolpidem bazo navznoter v odmerkih 4-100 mg / kg (5-130-krat višji kot priporočeni za človeka, preračunano na mg / m2), ni bilo vpliva na plodnost ali moških ali v samicah podgan . Vendar pa visoki odmerki zolpidem baze (100 mg / kg / dan) v samicah podgan kršene pravilnosti Estrus obdobja in podolgovate prekoitalnye intervalov.

nosečnost

Teratogeni učinki. Študije so ocenjevale učinek zolpidem na reproduktivno sposobnost in prenatalni razvoj pri ljudeh je bila opravljena.
Študija teratogenost zolpidem smo izvedli na podganah in zajcih.

Video: izdelki, kjer so droge!

Eksperimentalni podatki kažejo, da so podgane, ki je bila dana v odmerkih 20 in 100 mg / kg (25 in 125-krat večja, kot je priporočeno za ljudi, izračunano v mg / m2) smo opazili po škodljivi učinki: inhibicijo odvisno od odmerka in ataksijo pri ženskah in odvisni od odmerka tendenco, da se nepopolno okostenevanje kosti lobanje zarodka (zmanjšano kostno kostenenje želeni zarodka zaradi zamude zorenje, pogosto opazili pri potomcih podgan pod vplivom pomirjevala / hipnotičen drog).

Zajce smo opazili od odmerka odvisno sedacijo in zmanjšanje telesne teže samic (v celotnem območju odmerkov proučevali). Pri kuncih zdravljenih z zolpidem v visokih odmerkih (16 mg baznega / kg, 28-kratni priporočeni za humani dozi preračunano na mg / m2), opazili povečanje pogostnosti sadja in nepopolno okostenevanje smrti prsnice segmenti implantaciji v sposobnih zarodkov (ti učinki se šteje sekundarni povezano z zmanjšanjem prirastka telesne mase pri ženskah). Opazili so očitni teratogeni lastnosti. Pri odmerku 4 mg baznega / kg (7-krat MRDC preračunano na mg / m2) toksičnih učinkov na plod bili odkriti.

dojenje
Izkazalo se je, da pri podganah odmerka zolpidem več kot 4 mg / kg (na 6-kratnega terapevtskega odmerka za človeka, ki se izračuna v mg / kg) zavira izločanje materinega mleka.

Uporaba v Geriatrija
Na osnovi rezultatov kontroliranih kliničnih raziskavah v ZDA, pri 154 bolnikih nad 60 let, ki so prejeli zolpidem v odmerkih 10 mg, 3 opazili stranskih učinkov, opazili pri vsaj 3% placebo in presega 2-krat, t.j. verjetno povezana z pokazal zolpidem (v oklepajih pa% incidenco placebo): omotica 3% (0%), zaspanost 5% (2%), driska 3% (1%).

Kontrolirana preskušanja podpirajo varnost in učinkovitost

prehodna nespečnost
Pri zdravih odraslih c prehodna nespečnost (n = 462) v dvojno slepem preskušanju za eno noč smo ovrednotili 2 odmerkov zolpidem (7,5 in 10 mg) in placebom. Oba odmerka zolpidem je bilo učinkovitejše od placeba na objektivnih (polisomnografični) meril: čas spanja, čas spanja, in število zbujajo.

Pri zdravih starejših moških (povprečna starost 68 let) c prehodna nespečnost (n = 35) v dvojno slepi navzkrižni raziskavi za 2 dni smo določili 4 zolpidem odmerek (5, 10, 15 in 20 mg) in placeba. Vsi odmerki zolpidem bilo učinkovitejše od placeba pri dveh glavnih kazalnikov polisomnografijo (čas spanja in kakovosti spanja) in vse štiri subjektivnih kazalnikov (trajanje spanja, spanja, število zbujajo, kakovosti spanja).

kronična nespečnost
Ovrednotenje učinkovitosti zolpidem pri zdravljenju bolnikov s kronično nespečnostjo bila izvedena v 2 kontroliranih študijah. V dvojno slepi študiji pri odraslih ambulantnih pacientov c kronično nespečnost (n = 75), ki so ob zolpidem tartrat 5 tednov, je bila učinkovitost ovrednotena 2 odmerka (10 in 15 mg) v primerjavi s placebom. Za objektivno (polisomnografijo) parametrov - med spanjem in kakovosti spanja, zolpidem je 15 mg učinkovitejše od placeba za vse 5 ned- zolpidem 10 mg bilo boljše od placeba na tak parametra kot čas zaspati, v prvih 4 tednih in kakovost spanja v 2. in 4 th teden. Zolpidem so primerjali s placebom števila zbujajo med sprejemom na obeh testiranih odmerkih.

Primerjalna ocena zolpidem 2 odmerkih (10 in 15 mg) in placeba smo izvedli tudi v drugih dvojno-slepa študija pri odraslih ambulantnih pacientov c kronično nespečnostjo (n = 141). Bolniki so 4 tedne prejeli 2 odmerka zolpidema (10 in 15 mg) in placebom. Zolpidem 10 mg je bilo boljše od placeba po kazalniku subjektivnem času spanja za vse 4 tedne in subjektivnih kazalcev časa skupaj spanja, število zbujajo in kakovost spanja v 1. tednu zdravljenja. Zolpidem 15 mg je bilo boljše od placeba po kazalniku subjektivnega časa spanje v prvih 3 tednih zdravljenja, na subjektivni oceni skupnega časa spanja v 1. tednu in število zbujajo, in kakovost spanca v prvih 2 tednih zdravljenja.

Preostale učinki naslednji dan
V treh študijah pri odraslih (vključno z eno študijo v simulaciji prehodno nespečnost), in v eni študiji, z vključevanjem starejših bolnikih je bilo majhno, a statistično značilno v primerjavi s placebom, zmanjšanje enega od parametrov, ko opravljajo kognitivnih testov na številčnih simbolov Menjava (DSST, mestna Simbol Menjava test). Študija zolpidem tartrata v nepozhilyh bolnikih z nespečnostjo pokazala nobenih ostankov učinkov naslednji dan po oceni, ki ga DSST in v skladu z multiplo testni latence za spanje (Multiple Sleep Zakasnitev testiranje, MSLT).

Povratno sindroma
Vrednotenje nočnih študij spanja po zdravljenju zolpidem tartrata (če se vzame v priporočenih odmerkih) za objektivnih polisomnografični parametrov so bile ugotovljene ponavljajoče se primere nespečnosti. Bilo subjektivni simptomi motenj spanja pri starostnikih med prvo noč po prekinitvi zdravil, ki jih dajemo v odmerkih, ki presegajo priporočeni odmerek za starejše 5 mg.

motnje spomina
V kontroliranih preskušanjih pri odraslih z uporabo objektivnih ukrepov ocen spominskih nimajo nobene poslabšanje spomina je bilo naslednji dan po sprejemu zolpidema tartrat. Vendar pa je v eni študiji pri čemer zolpidem v odmerkih 10 in 20 mg, je bilo ugotovljeno, Zadevi anterogradno amnezijo pri bolnikih, ki so prejemali zdravil - znatno zmanjšanje pomnilniku informacijski aktivacija ga bolnik prejme med trajanjem vrha zdravila (90 minut po dajanju), naslednje jutro. Obstaja tudi sporočilo terogradni amnezija kot pa jemljejo zolpidem tartrat v odmerku prednostno nad 10 mg stranskih učinkov.

Vpliv na odru spanja
V študijah, ki so merili odstotek časa preživel v vsaki fazi spanja, se je izkazalo, da je zolpidem tartrat ne moti faze spanja. Pri priporočenih odmerkih ni imela pomembnega vpliva na globokega spanca (fazi 3 in 4) in faza REM-spanja (REM spanja).

aplikacija: Motnje spanja: težave z uspavanjem, nočno prebujanje in zgodaj.

Video: Top 10 Wonderful pobochek konvencionalna zdravila

kontraindikacijePreobčutljivost, nosečnost, dojenje, starost otrok (15 let) (varnost in učinkovitost ni bila ugotovljena pri otrocih).

Omejitve uporabe: Sleep apnea, akutna in / ali huda respiratorne insuficience, miastenija gravis, depresije, alkoholizma, zlorabe drog ali odvisnost od drog, hudo jetrno in / ali ledvično bolezen, starost.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjemKontraindiciran v nosečnosti (učinek zolpidem pri nosečnicah niso preučevali).

Nonteratogenic učinki. Študije so ocenjevale učinek zolpidem na otrocih, katerih matere so prejeli zolpidem med nosečnostjo niso izvedli. Vendar pa je pri dojenčkih, katerih matere so prejeli med nosečnostjo drugih sedativov-hipnotikov, opaziti šibkost in odtegnitvene simptome.

dojenje. V času zdravljenja je treba prenehati dojiti (v majhnih količinah v materino mleko). Po eni študiji pri 5 doječih mater po zaužitju enkratnega odmerka v mleku prodre manj kot 0,02% odmerka, ki pa učinek zolpidem v telesu dojenčka neznano.

neželeni učinki: Neželeni učinki, ki so privedle do ukinitve zdravljenja

Video: 10 Drug Crazy About niste vedeli

Premarketingovyh Glede na rezultate kliničnih raziskavah v Združenih državah okoli 4% od 1701 bolnikov v odmerkih obdelamo zolpidem od 1,25 do 90 mg, prekine zdravljenje zaradi nastanka klinično pomembnih stranskih učinkov so opazili tudi dnevna zaspanost (0,5%) , omotica (0,4%), glavobol (0,5%), slabost (0.6%), bruhanje (0,5%).

Glede na rezultate drugih podobnih testnega zunanje, okoli 4% od 1959 bolnikov, zdravljenih zolpidem v odmerkih od 1 do 50 mg prekinili zdravljenje zaradi stranskih učinkov, med katerimi so bili označeni dnevne zaspanosti (1,1%), omotica različna resnost (0,8%), amnezija (0.5%), slabost (0.5%), glavobol (0,4%), padec (0,4%).

Video: Ambien (Zolpidem) Pregled in neželeni učinki

Glede na klinične študije, v katerih so prejemali SSRI dovoljeno zolpidem (n = 95) v 4 od 7 bolnikov v dvojno slepa študija prekinitvi zolpidem je bilo povezano z motnjami v koncentraciji, nadaljuje ali poslabšanje depresije, manije.

Neželeni učinki opazili pri frekvenci 1% v kontroliranih kliničnih poskusih
Najpogostejši neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih preskušanjih

Za kratek (do 10 dni) zdravljenje zolpidem tartrata v odmerkih do 10 mg Najpogostejši neželeni učinki, povezani z pokazal zolpidem in statistično značilno razlikovala od placeba, so bili zaspanost (2%), omotica (1%), driska (1 %). Dolgotrajno zdravljenje (dnevi 28-35) zolpidem v odmerkih do 10 mg najpogosteje opazili škodljivih učinkov, povezanih z dajanjem in statistično značilno razlikovala od placeba, so bili omotica (5%) in občutek zastrupljena (3%).

Odvisnost stranskih učinkov odmerka

V primerjalnih testih dobiti podatke, ki kažejo naravo doze odvisno veliko stranskih učinkov, predvsem nekatere učinke osrednjega živčevja in prebavil.