Paklitaksel "Ebewe"

paclitaxel "Ebewe" (paklitaksel "Ebewe")

Mednarodni in kemijsko ime: paclitaxel;

Glavni fizikalno-kemijske lastnosti: Bistra, svetlo rumena raztopina;

Sestava. 1 ml raztopine vsebuje 6, 00 mg paklitaksela;

Druge sestavine: ricinusovo polioksilnoe olje, brezvodni etanol.

Oblika sprosti zdravilo. Koncentrat za raztopino za infundiranje.

Farmakoterapevtska skupina. Pripravki za zdravljenje raka. Citotoksična zdravila. Oznaka ATC L01C D01.

zdravila akcijski. farmakodinamika. Paklitaksel je antimitogenom rastlinskega izvora, ki deluje na napravo mikrotubulov celice. To pospešuje sestavljanje mikrotubulov iz dimer tubulina in jih stabilizira s preprečevanjem depolimerizacijo. Zaradi tega procesa je motena normalna dinamična reorganizacija mikrotubularne trislojne, pomembne za celične funkcije. Poleg tega paklitaksel inducira nastanek nenormalnih struktur ali "vezi" mikrotubulov tekom celičnega cikla in multipla "zvezde" z mikrotubulov med mitozo.

Farmakokinetika. Po intravenskem dajanju paklitaksela opazili dvufaznoe zmanjšanje koncentracije v plazmi.

Farmakokinetika paklitaksela smo preučevali po infuziji zdravila v odmerkih 135 mg / m² in 175 mg / m² 3 in 24 urah. Povprečno trajanje razpolovne dobe v končni fazi postane 3, 0-52, 7 ur in pomeni popolno odstranitev iz telesa - 11, 6-24, 0 N / A · m². Tam je bil trend znižati popolno odstranitev palitaksela iz telesa s povečanjem njegove koncentracije v krvni plazmi. Bližnji enak volumen porazdelitve paklitaksela Je postala 198-688 l / m², To se kaže približno ekstravaskularnem distribucijo in (ali) se veže na tkiva. Ko infuzije, ki traja 3 Chasa farmakokinetiko paklitaksela majhno nelinearno. S povečanjem odmerka za 30% (od 135 mg / m² do 175 mg / m²) Najvišja koncentracija C_max in površina pod krivuljo "koncentracija - čas" AUC_0-a ki se poveča za 75% in 81%.

Nihanja sistemska izpostavljenost paklitaksela med različnimi tečaji terapije so bile minimalne. Akumulacija paklitaksela z večkratno zdravljenju zabeležili.

In vitro študije kažejo, da 89-98% paclitaxela veže na proteine ​​plazme. Prisotnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ali difenhidramina ni vplivala na vezavo paklitakselom beljakovin.

Presnova paklitaksela za ljudi še ni povsem jasen. Urinu izvira iz 1, 3 do 12% in 6% danega odmerka, kar kaže, da približno nonrenal obsežne potrditve. Paklitaksel se presnavlja predvsem v jetrih in izloča predvsem preko žolča. Verjetno je, da paclitaxel metabolizem stebla vključuje izoencimov citokroma P450. Po dajanju paklitaksela, označen z radioaktivnim izotopom, 26%, 2% in 6% radioaktivnosti smo odstranili z blatom kot 6a-gidroksipaklitaksela, 3`-p-digidroksipaklitaksela in 6a-3`-p-gidroksipaklitaksela. Nastanek teh hidroksiliranih metabolitov katalizirajo, v tem zaporedju, izoencimov CYP2C8, CYP3A4 in CYP2C8 in CYP3A4 istočasno. Vpliv ledvične in jetrne funkcije v presnovi paklitaksela v 3-urni infuziji niso formalno raziskana. Farmakokinetični parametri pri pacientih, ki potrebujejo hemodializo in prejetih paklitaksela v odmerku 135 mg / m² za 3-urni infuziji se niso razlikovali od indeksov pri bolnikih brez ledvične disfunkcije.

Indikacije. Jajčnikov rak. Paklitaksel se uporablja kot prve izbire zdravila za zdravljenje raka na jajčnikih, kot tudi v kombinaciji z cisplatin ob običajni obliki raka ali jajčnikih preostalih tumorjev po laparotomijo večji od 1 cm. Paklitaksel se uporablja kot zdravilo za drugi liniji zdravljenja metastatskega raka jajčnikov, platine drog, če standardno zdravljenje pokazala neučinkovita.

Rak na dojki. Paklitaksel se uporablja za zdravljenje metastatskega raka na prsih, če je standardno zdravljenje z antraciklini droge kontraindicirano ali neučinkovita razkrita.

Nedrobnocelični pljučni rak. Paklitaksel v kombinaciji s cisplatinom se uporablja za zdravljenje drobnoceličnega pljučnega raka v primeru nezmožnosti uporabe kirurških tehnik in (ali) radioterapije.

Kaposijevega sarkoma pri bolnikih AIDS.

Uporaba in odmerjanje. Priporočeni odmerek za odrasle in starejše ljudi

Začetno zdravljenje raka na jajčnikih. Kombinirana shema: paklitaksel v odmerku 135 mg / m², dajanje z intravenozno infuzijo, ki traja več kot 24 ur, nato dajanje cisplatina v odmerku 75 mg / m². Interval med tečaji - 3 tedne.

Sekundarno zdravljenje raka na jajčnikih in rak dojke. Paklitaksel 175 mg / m², dajanje z intravensko infuzijo v trajanju 3 ur. Interval med tečaji - 3 tedne.

nedrobnocelični pljučni zdravljenje raka. Kombinirana shema: paklitaksel v odmerku 175 mg / m², dajanje z intravenozno infuzijo, ki traja 3 ure po dajanju cisplatin v odmerku 80 mg / m². Interval med tečaji - 3 tedne.

Zdravljenje Kaposijevim sarkomom. Paklitaksel v odmerku 135 mg / m², dajanje z intravensko infuzijo v trajanju 3 ur. Interval med tečaji - 3 tedne.

Nadaljnje odmerke paklitaksela je treba prilagoditi glede na odziv posameznega bolnika. Večkratna uporaba je možna le po povečanju števila nevtrofilcev na ravni => 1, 5 x 10^9./ L in trombocitov - na raven => 100 x 10^9./ L. Bolniki, ki so imeli hude število nevtropenija (nevtrofilcev je bila nižja za 0, 5 x 10^9./ L 7 dni ali dlje) ali hudo periferno nevropatijo naslednji odmerek treba zmanjšati za 20%.

Vsi bolniki morajo dobiti premedikacijo s kortikosteroidi, antihistaminiki in H antagonisti₂-receptorji, na primer, z naslednjo shemo:

zdravljenje otrok

Vendar je treba določiti, v katerih je treba odmerke paklitaksela lahko dajemo otrokom.

Navodila za zdravstveno osebje

Pri delu s paklitakselom "Ebewe"Kot pri drugih citotoksičnih sredstev, je potrebna previdnost. Raztopina za infundiranje mora opravljati pidgotovlenny osebje na določenem območju z doderzhannyam vseh aseptičnih pravil. Nositi zaščitne rokavice. Izogibajte se izpostavljenosti paclitaxel rešitev za kožo in sluznice. Če se je to zgodilo No, naj bi vplivala na kožo umiti z milom in vodo. V teh krajih, morda mravljinci, toplota in rdečica kože. Če izdelek vnese sluznico jih je treba temeljito sprati z vodo. Ko so inhalacijski paklitaksela rešitve mogoče težko dihanje, bolečine v prsih, pekoč občutek v žrelu in slabost.

Neuporabljene rešitve, orodja in materiali, ki so v stiku s paklitakselom so razporejena po katerem odpadkov vzpostavljenimi postopki, ki vsebujejo citotoksično učinkovino.

Priprava infuzijskih raztopin za intravensko dajanje

Pred uporabo je koncentrat za pripravo raztopine za infuzijo paklitaksela "Ebewe" treba razredčiti, ki se drži pravil asepso. Koncentrat smo razredčili 0, 9% raztopino NaCl, 5% raztopino glukoze ali 5% raztopina glukoze v 0, 9% natrijevega klorida do končne koncentracije 0, 3-1, 2 mg / ml. Pri sobni temperaturi (okoli 25 ° C) in osvetljenosti razredčena raztopina fizikalno in kemično stabilna 48 ur (vključno s časom priprave in uporabe). Razredčene raztopine ne smete shranjevati v hladilniku.

Raztopina za infundiranje je lahko motna zaradi sestave omenjeni osnovni nosilec. Filtriranje ne dovoljuje, da se odpravi motnost. paklitaksel raztopine dajemo preko infuzijskih sistemov v membranski filter vbudovani z velikostjo por <= 0, 22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Da bi zmanjšali izpiranje diethylhexylphthalate (DEHP) z infuzijo medveda, sistemov ali drugo medicinsko rabo z plastifikovanogo polivinil klorida, potrebno razredčiti raztopino infundiranje shranjeni v posodah z materiali, ki ne vsebujejo PVC (stekleničke iz stekla, polipropilena, prenašal polipropilen, poliolefin) in damo s pomočjo sistemov infuzijskih polietilena. Filtri se lahko povežejo s kratkimi cevi s PVC, ne proizvaja veliko izpiranja DEHP.

stranski učinek. Pogostost in intenzivnost neželenih učinkov pri bolnikih z rakom jajčnikov, raka dojke in nedrobnoceličnim pljučnim rakom ni bistveno razlikujejo.

Spodaj so informacije v zvezi neželeni učinki med fazo III kliničnih študijah z paklitaksela sam v odmerku 175 mg / m² kot 3-urni infuziji bolnikov z rakom na jajčnikih in rak dojke.

Neželeni učinki kombiniranega zdravljenja s paklitakselom in platine proučevanih zdravil v velikih študij randomizovanogo o bolnikih raka jajčnikov (24-urni infuziji, VG-111), kot tudi v kliničnih raziskavah znotraj III bolnikih faze, nedrobnocelični pljučni rak (3 ure infuzija). varnostni profil pri kombiniranem zdravljenju ali podaljšanim infuzijo (v 24 urah) in paklitaksela sami niso bili pomembno različni, razen za nekatere razlike so opisane v nadaljevanju.

Najpogostejši neželeni učinek pri zdravljenju paklitaksela je zaviranje delovanja kostnega mozga. Heavy (vendar ne febrilna) nevtropenija (< 0, 5 x 10^9./ L) smo opazili pri 28% bolnikov. Le 1% bolnikov, trajanje hude nevtropenija presega 7 dni.

Pri 24% bolnikov je zaznamovalo nalezljivih epizode. V kliničnih študijah so poročali o dveh primerih s smrtnim izidom okužbe v tretji fazi pri uporabi paclitaxel v priporočenih odmerkih in shemah odmerjanja priporočamo.

Trombocitopenija so opazili pri 11% bolnikov. V 3% bolnikov med zdravljenjem je vsaj enkratno zmanjšanje števila trombocitov na ravni dalo < 50 x 10^9./ L.

Anemija so opazili pri 64% bolnikov in hudo anemijo (Hb < 5 ммоль/л) – в 6% больных. Частота эпизодов и тяжесть анемии зависели от выходных уровней гемоглобина.

Ni v fazi smo III kliničnega preskušanja zabeležili en primer akutne mieloične levkemije in en primer mielodisplastichnogo sindromom.

Mielosupresiji opazili manj izrazita pri 3-urni infuziji v primerjavi z 24 ur. Kombinirano zdravljenje s paklitakselom in cisplatinom povzročeno strožjo inhibicijo funkcije kostnega mozga, kot pa če paklitaksel sam v odmerku 175 mg / m² in trajanje infuzijskih 3 ure, vendar poveča število kliničnih zapletov ni opaziti.

Hude preobčutljivostne reakcije z morebitnimi usodnimi posledicami (ki vključujejo hipotenzijo, ki zahteva terapevtske intervencije, angionevrotični edem, motnje dihanja, ki zahteva uporabo bronhodilatatorji, splošni koprivnica) So poročali pri dveh bolnikih (< 1%). В 34 пациентов (17%) наблюдались незначительные реакции, в основном приливы и высыпание, которые не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

hipotenzijo in bradikardija smo opazili pri 22% in 5% bolnikov. V večini primerov, je bila sprememba manjša in ne zahtevajo terapevtske intervencije.

Pri 17% bolnikov z motnjami na EKG so poročali v kliničnih raziskavah. V večini primerov ni bilo jasne povezave med paklitakselom in sprememb EKG, in najbolj spremembe niso klinično pomembne in imajo minimalno kliničnega pomena.

Pri enem bolniku (< 1%) в период терапии паклитакселом была отмечено гипертензия, а в двух пациентов (< 1%) – тяжелые тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит). Значительные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы – гипотензия вследствие септического шока (1 пациент), kardiomiopatija (1 bolnik) in tahikardijo z drisko (1 bolnik) so opazili pri manj kot 1% bolnikov. V začetni fazi kliničnih raziskav, pri poskusih z različnimi odmerki in sheme dajanja zdravila, še 2% bolnikov zabeležili hude motnje kardiovaskularnega sistema, po možnosti povezana s paklitakselom (asimptomatski želodca tahikardijo, s bigeminy tahikardijo, atrioventrikularni blok, sinkopa). Ti dogodki so bili bolj pogosti pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč.

Posneti izoliranih primerih miokardnega infarkta. Kongestivno srčno popuščanje opazili predvsem pri bolnikih, ki so prej prejemale druge vrste kemoterapije, predvsem antraciklini.

Periferna nevropatija, ki je bila predvsem v parestezije, smo opazili pri 66% bolnikov pa je težko lik je majhen le 5% bolnikov. Bolniki v nedrobnocelični pljučni rak hudo periferno nevropatijo so opazili pogosteje (6%). Periferna nevropatija se lahko pojavi po prvi potek zdravljenja in dobro okrepi po po dajanju paklitaksela. Bila je razlog za odpoved terapijo paklitakselom za v 3 primerih. Senzorični simptomi navadno postanejo manj huda ali izginejo v nekaj mesecih po prekinitvi zdravljenja s paklitakselom. Obstoječa nevropatija zaradi prejšnjega zdravljenja ni kontraindikacija za zdravljenje s paklitakselom.

Ni v teh kliničnih študijah so bolniki beležili tudi velike napadi (grand mal), encefalopatija, motorično nevropatijo z nekaj atrofije distalnih mišic, avtonomno nevropatijo, ki vodijo do paralitični ileus in ortostatsko hipotenzijo. Prav tako je sporočilo o poškodbe optičnega živca in motenj vida (utripajoča skotom), zlasti po zdravljenju s paklitakselom pri odmerkih, ki presegajo priporočene. Značilno je, da so ti premiki so bili v obtoku.

artralgija ali mialgija Jaz opazili pri približno 60% bolnikov, in njihove hude - 13% bolnikov.

Alopecija so opazili pri skoraj vseh bolnikih.

Bili so zabeležili manjšo prehodno stanje spremembe nohtov in kože. Nekaj ​​poročil o nenormalnih kožnih reakcij sevanju po zdravljenju s paklitakselom (ti podatki niso bili pridobljeni v teh testih iz faze III).

Neželeni učinki paklitaksela na prebavnem traktu je bilo malo ali srednevyrazhennoy. Slabost in bruhanje, driska in mukozitisa so pri 43%, 28% in 18% bolnikov opazili. V kliničnih študijah predstavljajo drugo fazo III smo zabeležili tudi zaporo in perforacijo črevesja, Ruff tromboza, ishemična kolitis.

Bistveno povečanje (pri 5-krat ali več v primerjavi z običajnimi) ravni aspartat-aminotransferaza (AST), alkalno fosfatazo in bilirubin, sta bili v 5%, 4% bolnikov, in < 1% пациентов. Также были сообщения про некроз печени и печеночную энцефалопатию у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Lokalne reakcije. Simptomi lokalna oteklina na mestu injiciranja, bolečina, rdečina in zatrdlina. Vipadkova Izliv lahko povzroči celulitis. Možna menjava pigmentacijo kože. Obstaja nekaj poročil o ponovitvi kožne reakcije na mestu prejšnje ekstravazacije naslednjega paklitaksela po dajanju. Posebni tretmaji reakcije zaradi ekstravazacije, še ni znano.

Primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so sočasno z radioterapijo.

Predklinične varnostne informacije, povezane. Kancerogenosti paklitaksela niso preučevali. Vendar, glede na mehanizem delovanja je verjetno paklitakselom je kancerogen in genotoksičen. Študije in vitro ter in vivo so pokazali mutageni učinek paclitaxela na sesalcih.

Kontraindikacij.

Preobčutljivost na paklitaksel ali drugih sestavin pripravka (zlasti polioksilnoy ricinusovo olje).

Nosečnost in dojenje.

Nevtropenija (izhod nevtrofilcev < 1500/мм³).

Preveliko.

Antidote paklitaksela ni znan. V primeru prevelikega odmerjanja lahko pričakujemo zaviranje kostnega mozga, periferne nevrotoksičnih lezij in vnetje sluznic.

Značilnosti uporabe.

Zdravljenje paclitaxel poteka pod nadzorom usposobljenega zdravnika, ki ima izkušnje pri uporabi proti raku kemoterapevtiki. Ker preobčutljivostne reakcije mogoče, na voljo ustrezna oprema za oživljanje.

Pred uvedbo paklitakselom, morajo bolniki dobiti premedikacijo s kortikosteroidi, antihistaminiki in H antagonisti₂-receptorji. Kombinirana uporaba cisplatinom s paklitakselom, ki jo dajemo cisplatin.

Ko pride premedikacijo hude preobčutljivostne reakcije (ki se nahajajo v obliki dispneja in hipotenzije in zahtevajo terapevtske intervencije, angionevrotični edem, generalizirana urtikarija) manj kot 1% bolnikov. Verjetnost, da reakcijo je antihistaminik posredovano. V primeru hude preobčutljivostne reakcije, je treba paclitaxel infuzijo takoj prekiniti in začeti simptomatsko zdravljenje. Re-paclitaxel pri teh bolnikih ne sme dajati.

Supresija kostnega mozga (predvsem nevtropenija, ki so prikazani) je glavni faktor omejuje odmerek. Med zdravljenjem s paklitakselom je potrebno v pogostih intervalih, da se določi število krvnih celic. Ponavljajoča uprave dozvolyayutsya šele po povečanju števila nevtrofilcev na ravni => 1, 5 x 10^9./ L in trombocitov - => 100 x 10^9./ L.

Huda srčno prevodnost pri zdravljenju paklitaksela so redke. V primeru resnih anomalij prevodnosti po zdravljenju in v obdobju po dajanju paklitaksela izvede stalni nadzor srčnega sistema. V vseh ostalih bolnikih se pogosto priporočljivo za nadzor glavoboli vitalne znake, zlasti v prvem času dajanja paklitaksela.

Med dajanjem paklitakselom morebitne hipotenzijo, hipertenzijo in bradikardijo. so običajno asimptomatski in ne potrebujejo zdravljenja. Huda motenj kardiovaskularnega sistema so pogostejši pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom kot pri bolnikih s dojk ali raka na jajčnikih.

Čeprav periferna nevropatija je pogost stranski učinek pri zdravljenju paklitaksela, njene hude oblike so redke. V resnih primerih, je priporočljivo, da se zmanjša s katerim od naslednjih odmerkov paklitaksela 20%. Bolniki v incidenco raka na nedrobnoceličnim pljučnim hudih nevrotoksičnih lezij pri kombinacijski terapiji paklitaksela in cisplatina je višja kot v paklitakselom monoterapiji.

Paklitaksel ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro jeter.

saj paklitaksel "Ebewe" vsebuje etanol, mora upoštevati njegove možne učinke na centralni živčni sistem in druge učinke.

Nosečnost in dojenje

Poskusi na kuncih so pokazale, da je paclitaxel embriotoksičen in fetotoksičnih. Tudi paclitaxel zmanjšuje plodnost pri podganah. Za je človek ne ustrezajo znana, vendar je verjetno, da lahko paclitaxel, kot tudi druge citotoksična zdravila vaditi plod med nosečnostjo. Paklitaksel se ne sme uporabljati med nosečnostjo in ženske bi morali pazi nosečnosti med zdravljenjem s paklitakselom, in o tem takoj obvestiti zdravnika, če je to vse, kar je bilo.

Neznan, ali paklitaksela izhaja iz materinega mleka. Zato je med zdravljenjem s paklitakselom dojenja je treba začasno.

Vpliv na sposobnost vožnje mehanizmov in

saj paklitaksel "Ebewe" vsebuje alkohol, lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Premedikacija z cimetidina ne vpliva na očistek paklitaksela.

V kombiniranem zdravljenju s paklitakselom in cisplatina jajčnikov paklitaksela raka je priporočljivo dajati pred cisplatinom. V tem primeru, je bil varnostni profil je enak kot v paklitaksel monoterapiji. Če se paklitaksel dajemo po cisplatinom opazili bolj resno supresijo kostnega mozga in paclitaxel izvidu zmanjšanje za približno 20%.

Presnova paclitaxela katalizira delno CYP2C8 in CYP3A4 izoencimov citokroma P450. Klinične študije so pokazale, da je možganska presnovna transformacija v ljudi, CYP2C8 posredovano preoblikovanje paklitaksela v 6a-gidroksipaklitaksel. Ni klinično pomembnih interakcij z drugimi encimi, razen CYP2C8, ni pričakovati. Vzporedno sprejemno ketokonazol, pri čemer navzdol zaviralec CYP3A4, paklitaksel pa izločanje ni počasnega iz organizma, zato sta formulacije lahko uporabimo sočasno brez prilagajanja odmerka. Vendar pa, kot je znano o interakcijah paklitaksela z drugimi substancami, induktorjev in inhibitorjev CYP3A4 nezadostne, medtem ko je uporaba teh zdravil, previdnost je potrebna.

nezdružljivost

Polioksilna ricinusovo olje, ki je del Paklitaksel "Ebewe"Lahko vilugovuvati diethylhexylphthalate (DEHP) plastifikovanogo s PVC. Intenzivnost tega procesa je odvisna od trajanja in koncentracije ricinusovega olja. Zato, ko naj vzrejo, shranjevanje in dajanje zdravila uporabiti opremo, ki ne vsebuje polivinil klorid.

Pogoji in pogoji. Hraniti pri sobni temperaturi, ki ni višja od 25 ° C, v temi, dosega otrok.

Rok - 24 mesecev.

Po odprtju steklenice za raztopino za infundiranje koncentrat Paklitaksel "Ebewe" To je stabilna 28 dni, ko je shranjena pri sobni temperaturi (25 ° C) v nezaščitena pred svetlobo.

Po razredčenju 0, 9% raztopina natrijevega klorida ali 5% raztopine glukoze za infundiranje kemijsko in fizikalno stabilna 48 ur, če je shranjena pri temperaturi 25 ° C. Ne sme se ohladi, saj se lahko tvori oborino.

Iz mikrobiološkega vidika morate takoj uporabiti zdravilo. Če infuzijska raztopina ni uporabljena takoj, mora biti obdobje in pogoje za njihovo skladiščenje slediti uporabnika.