Podrobnosti o klorambucilom - hlorbutin

hlorbutin - Chlorbutinum.
Sopomenke: Leykeran, klorambucil, Ambochlorin, Amboclorin, S.V.1348, klorambucil, Chlorambucilum, Chloraminophene, Echloril, Ecloril, Lenykoran, Leukeran, Leukoran, Limpholysin, Linfolysin, Lingolysin, NSC-3088.
Hlorbutin apkiliruyuschim nanaša na spojine s skupino aromatskega gorčice. Z kemijskih lastnostih aromatski kloroetilamin direktno sklopljena aril-dušik ima zelo nizko bazičnosti in ni sposoben, da tvori stabilne soli. Hidroliza in njihove interakcije z natrijevim tiosulfatom pojavljajo zelo počasi. Čeprav je treba te spojine zaradi delovanja fenilnega jedra elektronaktseptornogo stabilnosti cikličnih sestavin zmanjša, vendar je cikličen etilenimmonievy kation oblikuje, ko hidrolizo. Stopnja njeno postavitev je odvisna od lastnosti donor-akceptor aromatskih obročnih substituentov, in stopnjo substitucije atoma dušika.
Gorčica je klorambucil derivat fenilmasleno kislina, ki vsebuje atom z dvema kloroetilamino skupino. Kemijska struktura je u1p-di- (2-kloroetil) aminofenil] -maslenakislma.
Je bele ali roza ali kremasto bel kristaliničen prah z rahlim vonjem, zlahka topen v alkoholu, kloroforma in etra, skoraj netopne v vodi. V zdravniški praksi se uporablja v obliki tablet.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Hlorbutin - povprečna toksičnost zdravil. Zaradi slabe topnosti v fizioloških topil v eksperimentalne in klinične ga dajemo oralno.
Večkratna uporaba klorambucilom zdravih živali v IPOA je predvsem kri zatiranja. Po dajanju 10 mg / kg za 6 dni, miši razvila levkopenijo s preferencialno inhibicijo limfopoietično. Skupna vsebnost belih krvničk zmanjšalo za 15-50% prvotnih podatkov. Popolna normalizacija bele krvne slike se običajno pojavi v 2-3.5 tednih, je število granulocitov obnovljena običajno 6-8 dan, in število limfocitov -. 12-24 minut na dan.
Pri poskusu hlorbutin pokazale znatno antitumorsko aktivnost, zlasti proti tumorjem veznega tkiva izvora.
Multiple (15 dni) dnevno intraperitonealno dajanje živali za zdravila MTD v nekaterih primerih povzroči popolno resorpcijo sarkoma-45, da se tvori vezno tkivo brazgotine. Hkrati pa za 2 meseca. ni ponovitev.
Z farmakoloških lastnosti aromatski kloral kilam ini razlikujejo od alifatskega dejstva, da tudi pri večjih odmerkih ne kažejo holinergično dejanje. To velja tudi za klorambucil. Razlog za to je, da je po uvedbi klorambucil, kot drugi aromatski hloralkilaminov zaradi šibkejša bazičnosti dušika v telesu zelo počasi tvorba ciklične etilenimmonievogo ion strukturno tesnem holina.
Čeprav inhibicija krvi je ena od značilnih lastnosti zdravila, vendar pa se tako ne izgovarja kot v pripravkih alifatske (embihin, novembihin).
Hlorbutin povzroča določene spremembe v endokrini sistem. Enotna MTD odmerka in več manjših odmerkov zdravila vodi do znatnega povečanja izločanja kortikosterona, najvišje ravni hormona opazili po 24 urah. Tak hiter dvig hormonske aktivnosti pa so prekinitve in nestabilen značaj in pridobi fazo. Na tretji dan, izločanje hormona normalno ,, spet 5 dan vzpona, vendar ne tako močno, na 7. dan spet zniža na vrednosti ozadja, in za 10-15 minut enkrat na vrh dvignite nadledvične žleze glukokortikoidi dejavnost. adrenalne mase pri tem prav tako povečuje. Čeprav je za 2 tedna. prevladuje kortikosteron povečana aktivnost, pa po aplikaciji ACTH o ozadju sekrecijo maksimalno hormona zmanjša.
Občutljivost na zdravilo je in ščitnice. Dynamic študija kaže, da je njena funkcionalna aktivnost 10-15 dni zelo visoko, z razvojem znake izčrpanosti in stromalni fibrozo.
Nekatere spremembe povzroča hlorbutin v fagocitne aktivnosti za celični elementi igrajo pomembno vlogo v telo obrambnih reakcij na. V prvih dveh dneh po enkratni vbrizgavanja MTD v fagocitne indeksa in fagocitne aktivnosti nevtrofilnih levkocitov, običajno poveča, in nato, od 3. do 10. dneva postopoma zmanjšuje. Šele po 2 tednih. ti kazalniki so normalizirajo. Zveza med kazalniki nadledvične glukokortikoidne aktivnosti in fagocitne aktivnosti nevtrofilnih granulocitov: maksimalno povečanje fagocitne aktivnosti nevtrofilcev sovpada s, največje povečanje izločanja kortikosterona.
Hlorbutin vodi tudi do spremembe v imunoloških lastnosti, zmanjšuje titer geterogemagglyutinina piščancev na.
Pri terapevtskih odmerkih, zdravilo povzroči številne spremembe v presnovnih procesih živali, ki kažejo pomemben vpliv to na presnovo beljakovin, maščob, ogljikovih hidratov in redoks procesov. Biokemijske spremembe se odražajo v zmanjšanju karboanhidraze aktivnosti, katalaza, transketolase, pseudocholinesterase, proteaze soderzhant krvi in ​​askorbinske kisline v jetrih. Aktivnost fosfataze, preostali dušik in piruvične kisline v krvi poveča pa transaminaze aktivnost ostaja v normalnih mejah.
Mehanizem delovanja. Mehanizem biološkim delovanjem klorambucil splošnem podoben tistemu drugi alkilirukmtsih pripravkov. Zdravilo vpliva na dva glavna vitalnih sistemov na tumorski celici - in sinteze aparati mitohondrijske DNA, tj krši energijo celic. V bolj poškodovane mitotičnega aktivnosti v tumorskih celicah (zmanjšanje 48-70% do 6. dan do popolnega izginotja koncu tečaja) in v manjši meri - v hematopoietičnih tkivih: v celicah granulocitne serije - 45% limfnega vozlišča - 66% v vranici - 70%, v eritroidne celice - 36%
Farmakokinetika in presnova. Ob zaužitju je zdravilo izpostavljena presnovnih transformacij. V krvnem obtoku se veže na serumske proteine, predvsem albumin in vsaj y-globulin in hemoglobina, ki tvori kompleks, ki je podprta z nekovalentnimi vezjo. Nastanek tega proteinskega kompleksa z adsorpcijo hidrofobnega značaja povzročil. Menijo, da se beljakovine ne samo povečati akumulacijo, ampak tudi odložijo hidrolizo zdravila v tumorskih celicah. Kot pri večini alkilirnimi sredstvi, hlorbutin prodre celične membrane, difuzijski pasivno. Ugotovljeno je, da je eden izmed produktov presnove klorambucil bis N- (dihidroksietil) -fenilmaslyanaya kislino. Zdravilom metaboliti so razporejeni tako monooksiproizvodnye in fenilocetne kisline.
V telesu se zazna zdravilo za 8 ur. Homogenate različnih tkivih in organih se absorbira drugače. Aktivno se proliferirajoče celice, vranica, testisov in tumorske podgane koncentracija kloroetilamin reaktivnih skupin praviloma nizke in v organih z zapornih funkcij (jetra, ledvica), njihova vsebnost je precej visoka. V prvih 15 minutah, serum Zaznali 77,9% v jetrih homogenatov - 10,5% aktivnega zdravila in po 30 minutah - v vsebini krvnem serumu teh skupin se zmanjša na 25-30%.
Obstajajo velike razlike v naravi distribucije klorambucil v organe in tkiva, tako z vidika koncentracije droge in njenega odkritja, ki ga v času trajanja. Pri zdravih in živali s tumorji z intraperitonealno injekcijo najvišje koncentracije zaznane v krvnem serumu, najnižja zdravila - v skeletnih mišicah in vranico. Opozarja kot nizko vsebnostjo zdravila v tumorskem tkivu. Hlorbutin največja koncentracija dosežena v organih za 1 uro, potem pa je njegova vsebina se postopoma zmanjšuje. Če zdravilo v zelo majhnih količinah, predvsem v urinu, za 12-16 ur, pri čemer je glavnina (80%) se izloča v prvih 6 urah, čeprav izveden le 0,9% in 1,8% zdravila (pri podganah tumorjev in pri zdravih zaporedju).  
Opozarja na dejstvo, da pri živalih s tumorji odpravijo le 50% zneska drog sprosti zdravih podganah. To očitno navaja, da prisotnost tumorja v telesnih tkivih stopnje vezave klorambucil višji od normalnega in po možnosti tumorsko tkivo v glavnem postali veziv.
Podobne podatke smo pridobili na kliniki. Glavni znesek alkilacijskimi skupin zdravila se izloči v urinu bolnikov 6 ur, in njihova celotna odprava poteka 24 ur, vendar pa je njihova relativna količina višja (do 29%).
Porazdelitev v telesu klorambucil označene s 3H, na splošno podobna porazdelitev izračuna z uporabo Y- (4-nitrobenzil) piridin (kot alkilatnih skupinami), čeprav obstajajo nekatere razlike. Pri podganah z Yoshida sarkoma (ascites oblika) največjega radioaktivnosti v večini organov, razen ledvice Zaznali 1 ur po dajanju zdravila.
Na dan z izločanja urina je nekoliko manj priprava in označeni metabolitov - do 60% injiciranega aktivnosti.
Pomembne razlike v vezavo 3H-klorambucil občutljivih in odpornega Yoshida sarkoma tkiva. Kot v prvih 6 urah po 24 urah stopnje radioaktivnosti v tumorskem tkivu je občutljiv varianta 1,5-2-krat višji kot v stabilni izvedbi tkiva. Ta vzorec je shranjena v analizo porazdelitve radioaktivnosti "pletenih s frakcijami DNA, RNA in proteinov.
Indikacije za uporabo zdravila. V zvezi z enostavno uporabo za dolgotrajno hlorbutin zdravljenje pogosto uporablja v onkološka praksa za zdravljenje levkemična oblik kronične limfocitne levkemije, Hodgkinova bolezen, maligni limfom, Brill-Simmersa bolezni in drugih limfomov. Cilj izboljšave lahko dosežemo tudi rak jajčnikov, rak dojke, rak testisov in Kaposijevega sarkoma. Odpustov so različnih dolžin, včasih tudi do 1 leta.
Posebno dober rezultat zdravljenja opazili v kronično limfocitno levkemijo. V tej skupini bolnikov lahko doseže popolno klinično remisijo do 6 mesecev. in skoraj 50% primerov. Skupaj z zmanjšanjem povečanih bezgavk, jeter in vranice ter zmanjšanje števila limfocitov izrazito povečanje števila nevtrofilnih levkocitov in rdeče izboljšanje krvi. Najboljši terapevtski učinek je bil dosežen, ko je bolezen Brill-Simmersa.
Terapevtski učinek zdravila je izražena s klamidijo šibkejši od drugih po alkipiruyuschih spojin aplikacij in razvija kasneje sroyut (2-3 tednov). Od začetka kemoterapije. Vendar pa je zaviranje krvi je manj in manj, ter obnova krvne slike se običajno pojavi v krajšem času. Ko so limfosarkom in retikulosarkome odpustov običajno kratka.
Doziranje in upravo. Hlorbutin peroralno v obliki tablet, ki vsebujejo 2 mg in 5 mg pripravka. Dnevni odmerek 0,2-0,3 mg / kg (5,10 mg na pacienta). Najvišji eno in dnevni odmerek za odrasle 0.015 g (15 mg). Potek zdravljenja običajno traja 3-6 tedne. Postavka odmerek je 300-600 mg. Z zmanjšanjem kot posledica zdravljenje krvnih limfocitov na 20-109 / L - 25-10 / l bolnik prenese na vzdrževalno terapijo, dodeljevanje 2-5 mg zdravila vsak drugi dan ali 1-2-krat na teden. Če ni učinka za 3-4 tedne. hlorbutin preklicati in predpiše zdravljenje z drugim zdravilom.
Stranski učinek. Hlorbutin v terapevtskih odmerkih se izvajajo predvsem v kroglo dobro. Med dolgotrajno zdravljenje odvisnosti lahko odloži in granulotsito- zmerno trombocitopenijo in anemijo. Slabost in bruhanje, so le redko opazimo. Včasih so epigastrična bolečina, dermatitisa, bolezni jeter in menstruacijski ciklus.
kontraindikacije. Ni priporočljivo za uporabo hlorbutin s hudimi boleznimi prebavnega trakta, takoj po zdravljenju z drugimi citotoksična zdravila in radioterapijo, s hudo levkopenijo, trombocitopenijo in anemijo, kot tudi med nosečnostjo.
Oblika in skladiščenje za javnost. Hlorbutin na voljo v obliki tablet, ki vsebujejo 0,002 in 0,005 g (2 in 5 mg) zdravila v paketu 100 tablet. Hlorbutin tesno zaprte kozarce na suhem, hladnem in temnem prostoru v seznamu B.
V zahodnem trgu, proizvaja "Wellcome» (Anglija), in v Skupnosti neodvisnih držav - Rusije, ki se izvaža iz Monaka in Švedske.

Zdravljenje zapletov in zastrupitve. Glej. Novembihin.