Podrobnosti o embihina - embihin

embihin -Embichinum.
Sopomenke: Duamin, Antimit, Azotmustarda, Azotoperite, Azotoyperit, C- 6866, Caryolysine, Chloraethamine, Chloraethazine, Chloramin, Chlorethazine, klor, Chlarmethine, Dema, Dichloren, Dimitan, Duamin, Erasin, Erasol, Hn2, MBA, Mebichloramine, mekloretamin, Mitoxine, gorčica, Mustargea, Mustamitrogen, Mustine, N-jperit Nitol, Nitrasin, dušik, gorčica, Nitrogranulogen, N-Izgubljena NM, NSC- 762, Sinalost, SK-101, Stickstoftlos, Stickstoffsengas, T-1024.
Embihin - prva priprava skupine gorčice, da se ameriški in sovjetski raziskovalci hkrati razvil in je bila predlagana za zdravljenje bolezni in limfocitno levkemijo Hodgkinovo. To zdravilo je postal ustanovitelj in temelj za razvoj znanstveno utemeljenih novo smer v onkologiji - kemoterapiji malignih tumorjev, in sinteza različnih alkilirajočih snovi antiblastični vrsto ukrepov.
V prvih letih po zdravljenju odvisnosti od drog malignih novotvorb embihin je bil edini proti raku drog in se pogosto uporablja za zdravljenje bolnikov z rakom po celem svetu. V ZSSR embihin je bil proizveden iz leta 1949 do leta 1970 zaradi visoke toksičnosti je bila prekinjena in nadomesti novembihinom. V Združenih državah Amerike, Francije, Nemčije embihin proizvajajo in uporabljajo na onkološkem praksi doslej. Še posebej se pogosto uporablja v različnih shemah polychemotherapy.
Kemično zdravilo vsebuje dušik gorčica analog, v katerem je žveplov atom nadomeščen z atomom dušika. To je tipičen predstavnik vrsto ukrepov snovi pritožbe.
Glede na strukturo embihin ji je metil di (2-kloroetil) amin hidroklorid.
To je bel kristalen prah, topen v izotonično raztopino natrijevega klorida, topen v acetonu, etanolu. Vodne raztopine zdravila nestabilno, tako da za injiciranje (v izotonično raztopino natrijevega klorida), ki jih je treba pripraviti ex temporae.
farmakološke lastnosti. Embihin precej strupeno spojino.
Embihina antiblastični učinek smo zaznali predvsem v malignih tumorjev limfoidnega izvora, kot je prikazano v pripravi poskusi aktivnost prepoznavna limfotropni.
Čeprav se razmere v vivo embihin ne kažejo dovolj visoka antiblastični aktivnost pri solidnih tumorjev, pa v smislu njegove vitro citotoksični učinek jasno izraženo. Skupaj z inhibicijo razvoja številnih bioloških predmetov in kršenja mitotičnega aktivnosti embihin povzroča nenormalne mitozah, kromatina razgradnja jedrnega sklopa, degenerativne spremembe v citoplazmo, odnos med motenj epitelija in strome.
Preiskavo tkiva bolnikov bronhogeni karcinomom, odvzetih med bronhoskopijo in biopsijo prizadetih bezgavk, kaže globoko anoksijskih in degenerativne spremembe v celicah nabreknejo. Skupaj s pojavom velikih večjedrne celice in celičnih jeder opaziti razdrobljenost multilobes in razpad jedrskega materiala. Citoplazmo je močno bazofilična, pogosto Penina, edematozna STROMA.
Ciklus uporabe pripravka v optimalni terapevtski odmerek pri živalih ne povzroči bistvene spremembe v jetra, ledvica, kardiovaskularni sistem, zlasti arterijskega tlaka. Neželenih dogodkov opazili zmerno krvi zatiranja, nastanejo zlasti levkopenijo in trombocitopenijo, blage stopnje hipoplazija kostnega mozga in psi tudi motnje prebavnega trakta, se kaže povečano peristaltične gibe in kontraktilnost v želodcu, ki povzroči slabost in bruhanje, izguba apetita, včasih prehodna driska.
Po več uprav, embihina terapevtski odmerek v limfnih tkivih vranici in bezgavkah je ugotovil smrt nekaterih limfocitov v karyorrhexis pojavov in mobilni naplavin fagocitozo in mrežastim elementov soediniteltkannymi reakcijskih centrih. Včasih živali pojavijo nevrološke simptome, skupaj z blagimi reaktivnimi spremembami v malih možganih in živčnih celic vegetativnih vozliščnih celic. V možganski skorji se odkrijejo spremembe.
Čeprav so odkrili jetrne pomembnih morfoloških sprememb, vendar ob koncu kemoterapije pri živalih zdravljenih z visokim seveda odmerka, je zmanjšanje vsebnosti glikogena, in včasih - in maščobne degeneracije. Skupna vsebnost serumskega vložkom pogosto zmanjša, spreminja razmerje med proteinskimi frakcijami število navzgor albumini, stopnja zmanjšanja globulina in povečati razmerje albumina, globulina. Na hepatectomized živali embihin zavira procese regeneracije jeter. Pod vplivom pospeševanje sproščanja zdravila iz jeter z oznako albumin avtorji pripisujejo poškoduje retikuloendotelijskega sistema.
Embihin krši tudi redukcijske in energetske procese v telesu. Po poteku njegove uporabe, da inhibira aktivnost karboanhidraze v krvi za 46% in 70-89%, računano na organov in krvi valjanih ASE 44%
Mehanizem delovanja. Pri izvajanju bioloških učinkov embihina, vključno antiblastični delovanja, je pomembno vlogo igral z izdelki svojega biotransformacije v telesu. Pri vodnih raztopinah, kot tudi po telesu, pripravki te skupine lepše ločiti, da se tvori alkilne skupine. Posledično ciklizacijo kloroetil filter, da se tvori kation etilenimmoniya vsebuje trivalentnih dušik. Ta ciklični kation ima višjo afiniteto do različnih funkcionalnih skupin spojin biološkega pomena Pomembno: Od amino in sulfhidrilne skupine aminokislin in strukturni protein miozin mišične skupine za imidazola histidina, za a-amino in karboksilno skupino amino kislin in peptidov in amino skupin lizina, številne spojine, ki vsebujejo organski fosfor. Visoka reaktivnost kationskim etilonimmoniya in njegova morebitna interakcija z biološko pomembnih funkcionalnih sestavin skupin celic in vitro prepoznana, so potrdili pod vivo. Možnost gorčice in, predvsem, embihina inaktivirale veliko fermemy. Bilo je zelo občutljiva skupina encimov, ki sodelujejo pri prenosu fosfor: heksokinaza, kreatin in piruvatfosfokinaza in deaminaze adenilna kisline, atsetilholinesgeraza, holin oksidaze itd
Embihina biološki učinek zaradi neposredni napad DNK. Nukleofilni napad dušika v sedmi legi ostankov gvanina v DNA tega zdravila, kot tudi druga alkilacijska sredstva, labiliziruet glikozidno vezjo, kar lahko povzroči "izguba" ostankov gvanina verig in DNA mutacij.
Najbolj pomembno je dejstvo, da embihin, tako kot druge alkilatnih sredstev, povzroča motnje v izmenjavi jedrskega nukleoprotein z bistveno spremembo v svojih fizikalno-kemičnih konstant, ki je posledica propadanja, pa tudi z zmanjšanjem hitrosti posodabljanje in izobraževanje fosforja njej. delitev jedrske nukleoprotein pa sprememba vodi v motnje fizioloških funkcij celičnih jeder. Ker DNK je biološko zelo pomemben del jedra živih celic organizma in aktivno sodeluje pri kritičnih procesih življenju, vključno vzrejnih postopkov, povezanih z neoplazma celičnih elementov in tkiv, postane jasno, posebno občutljivost na droge močno proliferirajoče celice in njen vpliv na delitev celic procesov.
Posebej pomembni so podatki o volilni delovanja embihina citotoksično. Najbolj izrazito citotoksični učinek najdemo v modelih populacije celic z visoko proliferativno bazen. Tako so bile miši z levkemijo L-5178 levkemijo lymphoblastoma v logaritemski fazi rasti 2,6-krat bolj občutljiva na zdravila kot stacionarno fazo. Te razlike so ne le zaradi drugačnega proliferativni aktivnosti, pa tudi razlike v transportno dejavnost droge, odvisno od gostote celične sestave.
Dejstvo visoke občutljivosti energetsko proliferirajoče tkiv tega zdravila verjetno šteje kot specifična za tumorske celice, ker so poškodbe velja za dejavno bolj razširjeni normalnih tkiv (kri tvori, sluznico prebavnega trakta).
Vpliv na embihina vysokoproliferiruyuschie tkiva izražena inhibicijo mitotične aktivnosti, morfološke spremembe kromosomov delitve celic (drobljenja, lepljenje, tvorijo mostove na Anaphase) in metaboličnih motenj v celici. V pripravi so najbolj občutljive celice pravkar zaključili mitoze. Embihin običajno povzroča odmiranje celic na vmesniku Gi-S v prvi polovici S-obdobju. So bolj odporne celice v zadnjem delu obdobja S- in Gr-. Celica, vključenih v obdobju izpostavljenosti embihina v mitozo je, da izpolnite. Te poškodbe in vodi večino celične smrti. V nekaterih celicah (normalni ali tumorskih) izvaja popravljalni podvajanja v kateri so alkilirani baze očitno odstrani iz DNA. Te frakcije smo nadalje klonogene celice sposobne repopulate tumorja.
Preprečitev delitev celic v celicah embihin povzroča kromosomske aberacije kot rentgenskega sevanja. Interakcija z DNA v celico, je popolnoma inaktivira njeno preoblikovanje moči. Mehanizem inaktivacijo to alkiliranje dušika v sedmi legi molekule gvanin. Oblikovana tem navzkrižno povezavo, inter- in intramolekularno zamreženje DNA - DNA in DNA - proteinski makromolekule inhibirajo replikacijo DNK in transkripcija spremeni svoje lastnosti matrice, čemur sledi blok mitoze, neuravnoteženo rast in smrt celice.
Dokazano je, da embihin sposoben vezave na humani serumski albumin, čeprav je njegova asociacijske konstante majhna. Daljši stik zdravila s beljakovin reverzibilne interakcije lahko nadaljuje v nepovraten. Ob istem času je pokazala zelo zanimivo dejstvo - je interakcija embihina albumin povečala, je citotoksični učinek zdravila v kulturi tumorskega tkiva. Izraženo trenja točka. da vodilnih in najbolj občutljivem povezavo v osnovnem mehanizmu delovanja citostatika embihina je kršitev specifične vezave DNA-protein kromatina v celičnem jedru.
Presnova in Farmakokinetika. In vitro poskusi so pokazali, da je pod vplivom jetrnih encimov P-embihin tvori dve presnovni produkt formaldehida in acetaldehid. Acetaldehid po 2 urah pokazala majhno količino (5-7% celotne radioaktivnosti). Predpostavlja se, da je presnavlja zdravila njegova razstrupljanje 8, da tvorijo metabolite, ki še niso nameščene.
Embihin kroži kratko v krvi. Po intravenskem dajanju mišim etil-14C označenega zdravila približno 80% radioaktivnosti izgine iz krvnega pretoka za 2 min. Preostalo radioaktivnost se je postopoma zmanjša na prvotno raven, ki ostane v krvi tudi do dva tedna.
Po intraperitonealno injekcijo 0,5-1 ml markiran embihina je popolnoma resorbira v 10-20 minutah. V krvni plazmi vsebnost embihina 14C 5 minut doseže enako stopnjo, kot se po intravenskem dajanju. Nato se radioaktivnost postopoma zmanjšuje in izgine iz krvne plazme kot v 2 tednih. V drugih tkivih izotop nabira počasi.
Pri določitvi časa promet v krvi podgan in zajcev injicirali intravensko preko embihina Y- (4-nitrobenzil) piridin ugotovljeno, da je zdravilo v krvi za 10 minut. Kot pri drugih alkilatnih sredstev, da se veže na albumin seruma. Zaradi hitrega biotransformacijo droge v urinu ni dodeljena.
Indikacije za uporabo zdravila. V embihin klinični praksi izraža terapevtski učinek na klamidija, kronične mieloične levkemije, malignih ne-Hodgkinovega limfoma, drobnoceličnega pljučnega raka, eritremii, gobe avium, retinoblastom. Pri zdravljenju bolnikov z izboljšano splošnega zdravstvenega stanja, normalni temperaturi, zmanjšani jetri, vranico in bezgavke, zmanjšanje števila belih krvnih celic, hitrosti sedimentacije eritrocitov, regresijo radiografskih sprememb, boleče simptomi izginejo. Trajanje klinične remisije je odvisna od resnosti bolezni in bolnikove individualne občutljivosti na kemoterapijo. Zdravilo vsebuje shemo kombinacija kemoterapije.
Pri bolnikih z različnimi vrstami ne-Hodgkinovim limfomom po zdravljenju embihinom učinek je mogoče doseči na več kot 50% primerov.
Doziranje in upravo. Embihin intravensko. Obstaja več načinov dajanja.
intenziven način. Dnevne 4 zaporedne dni dajemo pri odmerku 0,1 mg / kg (5-8 mg, odvisno od telesne mase) ali enkratnem odmerku 0,4 mg / kg.
Britansko-razširjeni način. Zdravilo se daje vsak drugi dan 3-krat na teden za 5-6 mg (odrasli). To je mehkejši način.
Skupni odmerek Seveda je od 40 do 120 mg glede na prenašanje zdravila, njegove učinkovitosti in obsega inhibicijo hemopoezo. V prisotnosti specifičnega izliva iz serozne votlin embihin lahko uvedemo v votlino (0,1 mg / kg pri 10-50 ml izotonične raztopine natrijevega klorida). Raztopina za injiciranje je treba pripraviti pred uporabo.
neželeni učinki. Med stranskimi učinki v ospredje kot sprememba hematopoeze leuko- in trombocitopenija, anemija, in včasih, kot tudi disfunkcijo prebavnega trakta, izguba apetita, slabost, bruhanje, dispepsija kaže. Manj pogoste so glavobol, omotica, slabost, zaspanost.
Leykopenicheskoe ukrep embihina običajno po 2-3 tednih najbolj izrazita., Nato postopoma obnovili število levkocitov. Z prevelikega odmerka zdravila lahko pomembno zaviranje z razvojem hipoplazije in celo aplazije kostnega mozga. Zapoznele reakcije iz obtočil organov zahteva redno spremljanje krvi med zdravljenjem in za 2-3 tedne. Po njegovem zaključku.
Neželeni učinki so bolj izraziti med intenzivnim zdravljenjem in znatno šibkejša pri zdravljenju frakcijskih odmerkov zdravila v podaljšanem načinu.
Potem se lahko ponovi večkratno odmerjanje pri bolnikih, ki se flebitis, dermatitis, in ko je udaril med injiciranjem pod kožo - infiltratov in celo nekroza tkiva.
kontraindikacije. Ni priporočljivo za bolnike s končno odpovedjo bolezni, s hudo anemijo, levkopenijo in trombocitopenijo, kot tudi v primerih hudih jeter, ledvic in srčno-žilni sistem.
Oblika in skladiščenje za javnost. Embihin proizveden v obliki suhega prahu v sterilne ampule prostornino 10 ml, ki vsebuje 0,01 g (10 mg) formulacije. Paket 10 vial. Hraniti v temnem in hladnem prostoru na seznamu A.
Zdravilo proizvaja in izvaža ameriško podjetje «Mercl Sharp Dohme», kot tudi podjetij Francija.