Vitaminski pripravki D - zdravila, ki vplivajo na izmenjavo kalcija in fosforja

vitaminski pripravki D in njegovi metaboliti
Vitamin D se zdaj šteje kot hormon, ki ima sedež v literaturi, je izraz &ldquo-vitamin D-endokrinega sistema&rdquo-. Razlog za to je neka podobnost v delovanju vitamina D metabolitov in drugih steroidnih hormonov, prisotnost specifičnih receptorjev, ne samo v jedrih &ldquo-klasična&rdquo - tarčne celice (enterocitih, osteoblastov, epitelne celice distalnih ledvičnih tubulih), toda tudi več kot 30 drugih tkiv, kjer vitamin D-hormon, ki sodelujejo pri uravnavanju hormona (npr obščitnice in pankreasa), produkcije citokinov makrofagi in T-limfociti, proliferacijo in diferenciacijo celic.

Farmakokinetika in farmakodinamika

Vitamin D se tvori v koži od 7 dehidroholesterola pod vplivom ultravijoličnega sevanja in opremljene s hrano, ki vsebuje holekalciferol (vitamin D3) in ergokalciferola (vitamin D2). Obe snovi imajo podobno strukturo različno ergokalciferola prisotnost dvojne vezi v položajih 22-23, in dodatno metilno skupino (sl. 2).
Vitamin D je prohormon iz katere so izdelani jeter in ledvic aktivni metaboliti ima specifično Farmakodinamični profil (sl. 3). Aktivne-1 alfa hidroksilaze z ledvicami povečuje z naraščajočo ravni parattormona, estrogen, prolaktin, rastni hormon in hipokalcemije in hipofosfatemijo. Ledvice tvorjen tako s hidroksi metabolita v 24. in 25. položajih (24,25- (OH) 2-D3 ni prikazana na sliki) in 24-hidroksilazo aktivnosti naraste s povečanjem koncentracije kalcija in fosforja v krvi.
Vitamin D3 se absorbira iz črevesja, je nekoliko bolje, vitamin D2. Sesalni potrebno žolčne (deoksiholne kisline) in disfunkcija jeter vpliva na absorpcijo vitamina D. plazma vitamina D in njegovih metabolitov veže na transportnega proteina (vitamin D-vezavni protein) - alfa-globulin z visoko afiniteto do 25- (OH) - D3 in 24,25- (OH) 2 in DZ za manj holekalciferola in l, 25- (OH) 2-D3.
Kaltsifediol (25- (OH) -D3) je primarna oblika vitamina D v obtoku, kot obdobje razpolovne dobe približno 19-23 dni, in se je povečala na 42 dni kronične ledvične odpovedi. Stacionarna koncentracija v območju 15-50 ng / ml, čeprav lahko zmanjšanje manj kot 20 ng / ml koncentracija PTH zvišuje in pospeševanje presnove kosti.

Sl. 2. Oblikovanje vitamina D2 in D3 iz ustreznih provitamini.

Sl. 3. Pretvorba vitamina D3 (holekalciferol) z vitaminom D-hormona (1,25- (OH) 2-D3).

Približno enaka polovici izločanja pri 24,25- (OH) 2-D3. Kalcitriola (l, 25- (OH) 2-D3) ima plazemski razpolovni čas 3-5 dni in 40% odmerka se izloči v 10 dneh. Glavna pot izločanja vitamina D - žolča, je le majhen delež določen v urinu. Kot vitamina D, in njegovih presnovkov se enteropechenochnoy reciklirati.
Trenutno je izkazalo obstoj specifičnih receptorjev za kalcitriola (l, 25- (OH) 2-D3), razpravljamo prisotnost receptorjev za kaltsifediola 24,25- (OH) 2-D3). Molekularni mehanizem delovanja kalcitriola je podoben tistemu steroidnih hormonov in receptor pripada strukturno istemu superdružine. Prva faza delovanja je povezava z citosolne receptor v tarčne celice in dobljeno kompleks vstopi v jedro in vzajemno deluje z DNA s spreminjanjem transkripcijo in izražanje genov. Obstaja tudi &ldquo-nongenomic&rdquo- učinek vitamina D-hormona, zlasti izvaja v črevesju. Obstajajo extranuclear membranski receptorji, aktivacija, ki povzroča odpiranje potenciala odvisnih kalcijevih kanalov in kalcija omogoča prevoz preko meje čopičem. Ta učinek, v nasprotju z &ldquo-genomske&rdquo-, ki zahteva ure in dneve za njegovo izvajanje, je razvil v nekaj minutah (tako imenovani &ldquo-transkaltahiya&rdquo-).

Vitamina D (kalcitriol) je pozitivno regulator kalcijevega homeostaze, vzporedno vpliva tudi na presnovo fosforja. Obstajajo tri glavne učinke vitamina D:

1. Relief absorpcijo kalcija v tankem črevesu. To je posledica indukcije calbindin sinteze (en majhen Ca-vezavnih proteinov). Gre za mehanizem za udeležbo v endocitozo in vezikularnega transporta. To igra vlogo in operativno &ldquo-nongenomic&rdquo- mehanizem kalcijev promet. Zaradi črevesno prometu, tj Dohodnega eksogeni kalcija in ustvarijo optimalne koncentracije v plazmi kalcija vstopajo kosti, vitamin D pospešuje mineralizacijo.
2. Vpliv na kostno tkivo. Fiziološki doze vitamina D mobilizacijo kalcija iz kosti in velik povzroči prekomerno kosti postopek remodeling. Vitamin D deluje tako neposredne in posredne učinke na kostnih celic, ki sodelujejo v procesu preoblikovanja. Glavni celični sestavina kostnega tkiva, ki vsebujejo kalcitriola receptorji so osteoblasti. Kalcitriol ima anabolični ukrepi pospešuje nastanek &ldquo-ne-matrica&rdquo- beljakovine v kosteh, vključno osteokalcin, osteopontinom kot tudi citokini in rastni faktorji (interlevkini 1, 6, 11, prostaglandina E2, insulinu podoben rastni faktor, transformirajočega rastnega faktorja), drugo ojačevalno resorpcijo kosti zaradi stimulacije osteoblastov. Osteoklastov ne vsebuje receptor kalcitriola, vendar pa prispeva k vključevanju ("zaposlovanje") Osteoklastov predhodniki in njihovo diferenciacijo (sl. 4).

Slika 4. Farmakodinamika vitamina D s hormoni.
3. Zmanjšano ledvično izločanje kalcija. Ta učinek je odvisen od vitamina D za kalcija in fosforja, ki je povezano s povečanjem proksimalnem tubulov reabsorpcije.
Kalcitriola ima še druge učinke, še posebej pa vpliva na zorenje in diferenciacijo mononuklearnih celic in vpliva na produkcijo citokinov, vpliva na imunski sistem, zavira proliferacijo in spodbuja diferenciacijo malignih celic, zavira proliferacijo povrhnjice in spodbuja diferenciacijo. 
Izkazalo se je, da je učinek kalcitriola na kalcijevem homeostaze in celično diferenciacijo ločiti, zaradi česar iskanje povezav, obeta onkologije dan, dermatologiji (zdravljenje psoriaze). Preuči možne učinke na delovanje skeletnih mišic, možganov tkiva.

Obstajajo razlike v učinkih kalcitriola in kaltsifediola 24,25- (QH) 2-D3. Tako obstajajo tudi drugi aktivni kalcitriol metabolite z intestinalno absorpcijo kalcija, stimulacijo kostne resorpcije. Kaltsifediol (25-OH-D3) učinkovit kot kalcitriola v ledvicah in po možnosti je glavni metabolit, ki ureja vstop kalcija v celice in vplivajo na kontraktilnost mišico. Dokazano je, da je 24,25- (OH) 2-D3 lahko stimulira tvorbe kosti.
Povzema značilnosti vplivu glavnih regulatorjev fosfornokaltsievogo izmenjavo Treba je opozoriti, da &ldquo-klasična&rdquo- učinke vitamina D in njegovega aktivnega metabolita l, 25 ~ (OH) 2-D3 (Slika 5) je povečati absorpcijo kalcija in fosforja, mobilizacijo kalcija iz kosti (pojavi enak učinek, in paratiroidni hormon) in stimulira reabsorpcijo kalcija v ledvicah (kot paratiroidnega hormona). S tem se poveča koncentracijo kalcija in fosforja na raven, ki podpirajo mineralizacijo kosti.

Sl. 5. Ureditev koncentracije kalcija in učinke vitamina D, in paratiroidni hormon.
Proizvodnja vitamina D določi glede na potrebo po kalcija. Zmanjšanje plazemske kalcija sproži izločanje PTH (paratiroidni celice receptorje za kalcij, konjugiran z G-proteini in &ldquo sprožilec&rdquo- kalcija v celico). Paratiroidni hormon med drugimi vplivi, stimulira tvorbo l, 25- (OH) 2-D3, kalcitriol in, po drugi strani povzroča svoje učinke, ki zmanjšujejo proizvodnjo paratiroidnega hormona. Zato je regulacija koncentracije kalcija temelji na povratno zvezo, kjer odziv PTH razvije v nekaj minutah, in za razvoj, posredovani z vitaminom D-endokrinega sistema (D-hormon) zahteva ur in dni. Rezultat dejavnosti D-endokrinega sistema je uporaba eksogenih in ne zahtev endogeni kalcija mehkih tkiv (zlasti mišični sistem).

Video: Kisik pijačo in energijska pijača - zdravljenje sindroma kronične utrujenosti, CFS simptomov

Ti pripravki vitamina D in njegovih metabolitov in njihovih primerjalnih značilnosti so prikazani v tabelah 4-6 (glej. Aplikacija).

Pri daljši uporabi, na primer pri zdravljenju osteoporoze, priporočeni dnevni odmerek 0,5 mikrogramov kalcitriola v dveh korakih. Z omejitvijo odmerek kalcija na 600 mg odmerka metabolita lahko poveča na 0.6-1 mg. Alfakalcidol dajemo v odmerku 0.75-1 mg na dan. Med terapijo seveda vitaminskih metabolitov D zahteva spremljanje serumskih koncentracij kalcija vsake 3 mesece.
Če koncentracija kalcija Zgornje 2,6 mmol / l (10,5 mg%) prekiniti koncentracijo drog pred normalizacije, nato pa sprejem nadaljuje v odmerku 0,25 mg na dan s postopnim (mesečno) pred začetnim porastu.
Na podlagi strukture vitamina D2 je bil ustvarjen digidrotahisterol (DHT), ki je produkt izterjavi vitamina D2 in včasih označuje kot DHT2.
Digidrotahisterol 450-krat manj aktiven kot vitamina D antirahiticheskomu delovanja, vendar v visokih odmerkih bistveno bolj aktivne pri mobilizaciji kostnih mineralov, kar upravičuje njeno uporabo v gipoparatireodizme.
To se presnovi v 25-OH-DHT (aktivni obliki v črevesju in kosti). Aktivno po nefrektomiji, saj ni treba 1- hidroksilacija v ledvicah. Obroč A je obrnil na tak način (glej. Slika s strukturo) hidroksil, ki je v enakem položaju kot je kalcitriola, t.j. lahko interakcijo s svojim receptorjem.

indikacije

1. rahitis. Pripravki vitamina D in njegovih metabolitov je predpisana za zdravljenje različnih izvedbah rahitisa, zlasti stanj, kot prehranske rahitisa, pride, kadar je nezadostna obsevanje ali primanjkljaj vitamina D. Znano je, da je pogoj za vitamina D pri otrocih in odraslih 400 ie na dan * (med nosečnostjo in dojenjem potrebe povečanja vitamina D). Običajni profilaktično odmerek 400 ie. Dnevni odmerek Terapevtsko ie ustreza 0,025 mikrogramov vitamina, t.j. 1 mg vsebuje 40.000 ie. 1000 U normalizira koncentracijo kalcija in fosforja v plazmi po približno 10 dni in kurativno učinkom radiološko vidni po približno 3 tednih. Pogosto pospešiti terapevtski ukrep predpiše 3000-4000 ie na dan.

Humani kalcitonin * tvorjen iz propeptid sestoji iz 135 aminokislin s MW 15000 Po prevajanje in proteolize prekurzorja tvorjen iz zrelega peptid 37 aminokislin (kalcitoninskemu genu soroden peptid ali kaltsigenin), da posnema učinke kalcitonina pri nekaterih vrstah, vendar lahko povzroči druge podobne učinke obščitničnega hormona in deluje na druge receptorje. Kalcitonin receptorji so predstavljene v centralnem živčnem sistemu, in on je zaslužen za lastnosti nevrotransmiter.

Da bi preprečili rahitis vitamin droge D so predpisani že 28-32 tednov nosečnosti seveda traja 6-8 tednov in v dnevnem odmerku 400-500 ie (razen poletnih mesecih). Eden izmed najboljših zdravil za preprečevanje rahitisa pri brejosti Ca Nycomed, saj vsebuje najučinkovitejši resorbira kalcijevo sol (kalcijev karbonat) in zagotoviti mehanizem delovanja - neaktivno metabolita vitamina D. Uporaba pripravka v dnevni dozi 2 tableti. popolnoma kompenzira potrebujejo noseča in plodu v kalcija in vitamina D. upravičena uporaba multivitaminskega vrsti pripravkov "Gendevit"Ki vsebuje 1 tableta 250 ie ergokalciferola. Takšne vitaminoprofilaktika izvaja tudi v obdobju dojenja.
Za preprečevanje rahitisa pri otrocih, ki uporabljajo droge jeter maščobe ("trske jeter olje"). Dodeljevanje 3-4 tednov starosti. Pri uporabi pripravek z aktivnostjo 100 enot v 1 ml sprejem začeti s 5 kapljicami 2-krat na dan.
Povečanje odmerka 2 mesecev do 0,5 TSP 2-krat na dan ali 3-4 mesecev, imenuje 1 žlička 2-krat na dan po obroku. "terapevtskih odmerkih" Dodeljevanje otrok, odvisno od resnosti bolezni. Ergokalciferola dajemo v dnevnih odmerkih 2000-5000 ie in seveda 200000-400000 enot. Dnevni odmerek Kaltsifediola 10 mikrogramov, 1 mikrogram kalcitriola (2 odmerkih), 1.5-4 oksideviga SHSG.  
Presnovo rahitis in osteomalacija označena nenormalnosti pri sintezi reakcije ali kalcitriol. V hypophosphatemic vitamina D-odpornih rahitisa (X-kromosomska nenormalnost) raven kalcitriol je normalno, vendar mora biti višja, kot nadomestilo za znižanje razpoložljivega ravni fosforja (diabetes fosfat). Bolniki pravijo rahitopodobnyh okončin deformacij, zaostajanje v rasti. Hipofosfatemija je povezana z okvaro ledvične tubularne reabsorpcije fosfatov v ledvic, ledvičnega izločanja kalcija zmanjša. Stopnja obščitničnega hormona in 25-OH D3 v normalnih mejah. Bolniki, zdravljeni z velikimi odmerki vitamina D (vitamina D3 v dozi 2000 U / kg kalcitriol 0,02-0,05 mg / kg, kaltsifediol 20 mg / kg) v kombinaciji z anorganskimi fosfati ali kalcijev glicerofosfat (0,5-1 g noč), vendar v tem primeru raven kalcitriol sme biti nižja od pričakovane. Znan tudi oblike kot prirojenih hypophosphatemic rahitisa s hiperkalciurijo in avtosomne ​​prevladujoče hypophosphatemic rahitisa.   

Vitamin D-odvisna rahitis tipa I - avtosomna recesivna bolezen s poškodovano pretvorbo 25-QH-D3 je kalcitriol. Pri merjenju koncentracije omenjenega vitamina D metaboliti kažejo normalnih ravneh 25-OH-D3 in znižanem kalcitriol. Treba je omeniti, trajno in hudo hipokalciemijo normalno koncentracijo fosfata v krvi. Bolezen se kaže v prvih mesecih življenja povečana razdražljivost, tresenje, rachitic deformacij. Zdravljenje te bolezni fiziološke odmerke kalcitriol. Dodeljevanje kot kalcijev glukonat, oksidevit (0,5-4 mikrogramov) vitamini iz skupin A, C in B.  

Kongenitalna 1,25 hidroksivitamin D-uporovni ali vitamin D odvisne rahitis tipa II - avtosomna recesivna bolezen označena z hipokalcemije, osteomalacija in rahitisa in skupno alopecija (izpadanje las). Tako je mutacija in tvorjene kalcitriol receptorje z vezavo hormona pomanjkljiva ali oslabljeno vezavo kompleksa hormonskimi receptorji na DNA. Dodeljevanje vitamina D in kalcitriol v visokih odmerkih, vendar ne otroci, bolniki pogosto reagirajo na njih, tako uporabo, ki vsebujejo kalcij za parenteralno dajanje.

Ledvična osteodistrofije (ledvično rahitis) povezana s kronično odpovedjo ledvic in je povezana z moteno tvorbo kalcitriola. Zakasnitve fosfati zmanjšuje raven kalcija in povzroča sekundarnega hiperparatiroidizma.  

hipoparatiroidizem. Ta motnja se kaže hipokalciemijo ter hiperfosfatemije. Degidrotahisterola prednostno uporabiti, ker je hitrejši, učinkovitejši in krajši od vitamina D za kosti sredstev, temveč tudi z uporabo kalcitriol in vitamina D.
Osteoporoza. Za so preprečevanje osteoporoze drog uspešno uporabljena holekalciferol kalcijev karbonat in kalcijev-D3-Nikodmed (Nycomed Pharma), Idejos (Innotech International), Vitrum kalcija z vitaminom D (Unipharm). Predpisi vitamina D in njegovih metabolitov za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze osnovi njihove sposobnosti, da: 1) zavirajo resorpcijo kosti (povečano absorpcijo v gastrointestinalni trakt in zaviranje proliferacije obščitnice celic), 2) izboljšati kakovost kosti (supresija perforiranje trabekularno Plošče sintezo ojačanja popravilo kosti kostni matriks, rastni faktorji) in 3) prisotnost drugih pomembnih učinkov pri tej bolezni, zlasti povečanje mišične moči, mobilnosti sklepov, nevromuskularne prevodnosti.
Kalcitriola (0,6-0,8 mg / dan) v postmenopavzalne osteoporoze poveča mineralno gostoto kosti (BMD), zmanjša incidenco zlomov vretenc in jakosti bolečine v hrbtenici. Kombinacija kalcitriola in kalcija je učinkovita pri glukokortikoidov osteoporoze. Obstajajo dokazi, da alfakalcidol bolje prenašajo kot kalcitriola, še posebej, ima manj stranskih učinkov (hiperkalciemijo, psherkaltsiuriya).
Priporočeni odmerki za osteoporozo: holekalciferol: / m 2 200000 ME x krat mesečno 3 mesece (. Fe3 B.O.N. vit), v notranjosti: alfakalcidol 1 (0,07-20) v mikrogramih na dan 1-2 prejemajo kalcitriol: 0,5 (0,25-1) mg na dan v 2-3 deljenih odmerkih.   
Stranski učinki in interakcije z drugimi zdravili
Znani neželeni učinki zdravil, vitamina D in njegovih metabolitov:

1. Hiperkalciemija in hiperkalciurijo, hiperfosfatemija redko. Tveganje mehkih tkiv kalcifikacije, nefrokalcinozi, nefrourolitiaza.
2. GI: slabost, bruhanje, anoreksija, suha usta, epigastrično nelagodje, izklop redka in opazili reverzibilno povečanje vrednosti jetrnih encimov (alanin aminotransferaze - Ajit, aspartat-minotransferaza - ACT), visoke lipoproteini gostote.
3. CNS: utrujenost, brezvoljnost, utrujenost, vrtoglavica, zaspanost.
4. CCC: tahikardija.
5. kožni izpuščaj, srbenje.
6. Drugi neželeni učinki: žeja, dehidracija, je tveganje za okužbo sečil.

Domneva se, da je glavna nevarnost pripravke vitamina D povezana z visoko aktivnostjo na ozko &ldquo-terapevtsko okno&rdquo-. Ne jemljite pripravke vitamina D, skupaj z njegovimi metaboliti. Mogočih medsebojnih učinkih vitamina D z drugimi zdravili, zlasti s srčnimi glikozidi (aritmija tveganje), tiazidi (nevarnost hiperkalciemije) droge induktorjev mikrosomskih oksidativne sistema jetrih, kot so fenobarbital, fenitoin (potreba po povečanju odmerka), antacidov in odvajal (sprememba biorazpoložljivost in izločanja).