Značilnosti razvoja posebnih učinkov v nekaterih strupenih in farmakološkimi učinki - na ravni celotne nespecifičnega reaktivnost organizma

POGLAVJE 4
ZNAČILNOSTI reakcije: V nekaterih strupenih in farmakološkimi učinki ODVISNO UONRO
Osnovna, obvezni in večina obsega toksikoloških in farmakoloških študij, vezanih na študijo interakcije materije in živih organizmov, je za opravljanje poskusov na živalih [Batrak GE, A. Kudrin, 1979]. Farmakološko učinkovitost preskusnih snovi je običajno označen s kvantitativno in kvalitativno kategorije reakcije telesa za njihovo uvedbo. Tako praviloma upoštevajo vrste, starosti in spolne značilnosti živali, uporabljenih v toksikoloških in farmakoloških študij [Berezovskaja IV, ZF Loskutova 1993- 1980]. Nekateri avtorji predlagajo dodatno upoštevati fiziološko stanje poskusnih živali (v fazo spolnega ciklusa, hranjenje režimov), njihovo mikrobioloških in genetsko stanje, sezonske, čas opravljanja poskusov, ob predpostavki, da se samo prisotnost teh podatkov lahko vidimo na ponovljivosti in primerljivosti rezultatov [Berezkin M .V., 1989].
Kljub nedvomni pomembnosti obravnavanih pogojev za zagotavljanje toksikološke in farmakološke poskuse, številni dejavniki, ki bi lahko imele velik vpliv na rezultate poskusov, je še vedno pogrešanih. Na različne občutljivosti posameznih ljudeh in živalih z istimi snovmi odmerkom in poenotenje učinke različnih posameznikov pri odmerkih, ki se razlikujejo po večkrat, je že dolgo znana [Prehladi LE, Lilin Ye, 1980]. Vendar pa je tudi ureditev danes od teh študij ne zagotavljajo dodatno diferenciacijo poskusnih živali na ravni splošne reaktivnosti [Berezovskaja IV, 1993]. Neupoštevanje tega dejstva preprečuje pravilno izbiro ustrezno reagiranje skupin živali, za identifikacijo referenčne odmerkov preskusne snovi, cilj ocenjevanja odgovorov in zato zanesljive končne sklepe eksperimentalnega dela.

1. Manifestacija akutni in subakutni toksičnosti v odvisnosti od UONRO

Toksikološke študije se izvedejo za identifikacijo škodljivih učinkov kemikalij in bioloških dejavnikov na žive organizme. Cepiva in serumski proizvodnja zahteva posebne Biologics krmiljenjem z uporabo bakterijskih toksinov, ki imajo vnaprej določeno aktivnost. Na splošno se predpostavlja, opredelitvi akutne in subakutni toksičnosti, prepoznavanje smrtonosno, in prenaša aktivne odmerke. Za zagotovitev skladnosti s standardom toksičnega učinka, je bistvenega pomena največja izbira isti tip reaktivne osebki v poskusnih in kontrolnih skupinah. Glede na ugotovljene integrativne UONRO in sposobnost vplivanja na ta kazalnik o resnosti toksikoloških odgovorov, ki smo jih izvajajo ustrezne raziskave.
Prva izkušnja je bila izvedena na 30 zlatih hrčkov, simulirano akutne kemijskih toksičnih učinkov uporabo joda (Iodum). Živali so bile predhodno razlikujejo za UONRO, tvorijo tri eksperimentalne skupine po 10 živali. Jod se sočasno vsem testnih živalih subkutano enkrat v odmerku 720 mg / kg (DCL) v 10% raztopini alkohola. Nato vsako uro podnevi za vodenje posamezne evidence mrtvih živali.
Poskus vzpostavila določeno odvisnost življenjsko dobo živali UONRO. Povprečno trajanje življenja posameznikov z visoko UONRO bil 7,8 ± 2,6 ure, s povprečjem - 10,5 + 2,96 in nizka - 12,4 + 2,84.
Statistična analiza rezultatov, ki jih tvori Montsevichyute-Eringene pokazale tendenco pomenu razlik med trajanjem hrčkov v skupini živali z visoko in nizko UONRO (p < 0,25).
Drugi poskus smo izvedli na 18 belih podgan prej enakomerno porazdeljeni v tri skupine obravnavanja v zvezi UONRO. Akutni toksični učinki so simulirali z intraperitonealno dajanje vseh poskusnih živali Salmonella endotoksinom (Salmonella typhimurium) v enkratnem odmerku 15 mg / kg (LD95). Nato vsako uro podnevi za vodenje posamezne evidence mrtvih živali.
Kot rezultat tega poskusa je odvisnost trajanja poskusnih podganah UONRO. Čas smrti živali z visoko UONRO, je bila 13,3 + 2.37 ure. Pri belih podgan, ki se razlikujejo povprečno UONRO, je bilo 16,3 + 2.74 ure. smrti živali Izraz minimalnem UONRO znašala 19,2 + 2,24 ure, z dvema posamezniki v tej skupini so še živi (sl. 12).

Sl. 12. Gibanje uničenja belih podgan pod učinkovanjem endotoksinski LD95 salmonele odvisno UONRO
Statistična analiza rezultatov, izvedemo z uporabo testa Wilcoxonovim - Mann - Whitneyev pokazala pomen razlik časovnih smrt poskusnih živali iz skupin skrajne UONRO (p < 0,05).
Tretji poskus smo izvedli na 48 morskih prašičkov, predhodno enakomerno porazdeljeni v tri skupine obravnavanja v zvezi UONRO. Za simulacijo akutne toksične učinke endotoksina uporablja tudi S. typhimurium, ga uvaja hkrati vse poskusne živali so intraperitonealno v DCL. V naslednjih dneh na uro izvedla posamezne evidence o mrtvih živali.
Študija sedežem odvisnost poskusnim živalim, odpornih na toksične učinke, ki jih posamezni UONRO vložene. Tako dolgotrajnost morskih prašičkih po aplikaciji toksina, ki v skupinah z visoko UONRO - 13,8 + 1,79 ure, s povprečno - 14,6 + 1,51 ure in nizko UONRO - 17,6 + 1.73 ure ( sl. 13).

Sl. 13. Gibanje smrti morskih prašičkih izpostavljen salmonele endotoksina DCL odvisno UONRO
Statistična obdelava podatkov, ki jih Montsevichyute-Eringene izvedli, je pokazala trend k pomenu razlike v pričakovani življenjski dobi med skupinami živali z visoko in nizko UONRO (p < 0,25). Таким образом, обобщив экспериментальные данные, можно сделать заключение о влиянии УОНРО на индивидуальную устойчивость к острому токсическому воздействию, независимо от природы токсина. Причем наибольшей устойчивостью отличаются особи с низким УОНРО, а наименьшей — с высоким УОНРО. Индивиды, обладающие средним УОНРО, характеризуются промежуточным положением в устойчивости к токсинам между крайними группами животных, фактически отражая среднепопуляционный токсикологический эффект.
Poleg nadzora akutne toksičnosti, v praksi toksikoloških študijah se pogosto uporabljajo vrednotenje toksičnosti subakutnim. Stopnja toksičnosti določimo z reakcijo resnosti organizma uvedbe snovi, ki ima negativno vrednost za vrat [Batrak GE, Kudrin AN, 1979].
Ocena toksičnosti subakutnim mikrobnih toksinov najpogosteje izvajajo rezultatov "test pitne". Postopek preiskave temelji na manifestaciji delovanja bakterijskih toksinov, ki povzročajo zmanjšanje telesne teže bioprobnyh živali. Kot uporabljamo biomodel miših. Tik pred uporabo drog določimo telesno težo poskusnih in kontrolnih skupinah živali. Študija zdravila je intraperitonealno in ugotovili za en teden za dinamične spremembe v masi eksperimentalni skupini miši. Čim višja je zaostajanje žive teže pri miših v poskusni skupini živali iz kontrolne skupine, bolj izrazit študiji toksičnosti zdravila.
Glede vpliva UONRO odpornost telesa na akutni toksični učinki, smo predpostavili, da je reakcija na subakutni toksični učinki, tako ali drugače, bo odvisno od posameznega UONRO.
Za študij odvisnost spremembe telesne teže bioprobnyh živali UONRO v subakutnega toksične učinke končanih ustreznih študij.
Delo smo izvedli na 60 belih miši izravnanih za starost (55-65 dni) in telesne mase (17,0-19,0 ​​g). Poleg tega smo živali razlikujejo UONRO temelji in enakomerno porazdeljene v tri skupine. V skupini I vključuje posameznike z visoko, v II skupino - s povprečno ter v skupini III - nizko UONRO. Vsaka skupina miši je nadalje razdeljeni v dve skupini, eksperimentalne in kontrolo, 10 živali. Oblikovanje podskupin je bila izvedena za 6 dni pred poskusom (priporočeno obdobje prilagajanja). V tem času se je povprečna masa skupine I živali zmanjšala za 0,1 g, masa stroja II miših ostaja nespremenjena, in v skupini III povečala za 1,5 g na dan 7. vse živali doživeli podskupin DMD istočasno intraperitonalno vnešene (10 mg / kg) stafilokokna eksotoksin (S. aureus). Istočasno so vse kontrolne miši podobno injicirali podskupin ustrezen volumen fiziološke raztopine. Nato so dnevno za naslednjih 7 dni pretehtati vsako podskupino živali.
Poskusi so ugotovili nekatere značilnosti dinamike žive teže miši eksperimentalnih in kontrolnih podskupine glede na UONRO.
Ker živali iz poskusne injekcije množični podskupine I k drugi skupini zmanjšala dni v povprečju 1,5 g, nato pa bodo na isti ravni, na četrti dan začela povečevati, in ga do konca it primanjkljaja teden v povprečju 0,5 g na prvotno raven. Telesne teže miši doživeli skupino podskupine II med poskusom povečala v povprečju 1,2 g, in skupina III - 1,5 g (. Slika 14).
V vseh podskupinah nadzor pokazal stalno povečanje mase živali. Masa skupine miši I presegli začetne stopnje 0,5 g ter skupine II in III praktično sovpadalo z ustreznimi vrednostmi eksperimentalnih podskupin.
Tako so ugotovili, da so živali značilna visoka UONRO razlikujejo večjo nagnjenost k subakutni toksičnih učinkov, ki ga določi "pitje vzorca."

Sl. 14. Gibanje sprememb belih miši žive teže porazdeljene UONRO pred in po izpostavitvi stafilokokna eksotoksin DMD Poleg uporabe "testa pitno" za oceno toksičnosti subakutni pogosto uporablja analiza morfoloških sprememb značilnih patoloških procesov, ki jih toksičnih učinkov induciranih.
Za študij vpliva sprememb UONRO notranjih organov teže v subakutnega toksične učinke zaključili naslednje študije.
Kot biomodel uporablja 36 morskih prašičkih. Živali z individualno UONRO enakomerno porazdeljena v tri skupine. Vsaka od skupin nadalje, naključno, razdeljen v poskusnih in kontrolnih podskupine 6 osebkov. Subakutne toksične učinke, ki jih trikratni oblikovane, vsako uro, intraperitonealno injekcijo MTD (0,5 mg / kg) endotoksin Salmonella (S. typhimurium) živali iz poskusnih podskupin. Hkrati nadzora morske prašičke injicirali podskupine ustrezajo volumen raztopine kuhinjske soli po enakem urniku. Po 10 uri je simultano evtanazijo vse poskusne živali z obglavljenjem. Opravljanje obdukcije, odstranili jetra, pljuča, srce, vranico, ledvice in nadpochech-
zarez. Nadalje so bili izterjani telesa stehtajo in izračuna njihovo masni delež individualno.
Poskusi so vzpostavili določeno težnjo za spremembo relativne mase nekaterih notranjih organov v subakutnega toksične učinke (tabela. 17).
Tabela 17
Sprememba relativne mase notranjih organov pri morskih prašičkih po UONRO pod vplivom salmonelo endotoksina IPOA

* Statistično značilno razliko (p < 0,05) по критерию Вилкоксона — Манна — Уитни.
Hkrati pa zaradi visokih vrednosti statističnih napak, izračunana na povprečno indeks pomembnih sprememb v relativno težo notranjih organov, razen nadledvične žleze, ni razkrila. Vendar pa dobljeni rezultati nam omogočajo, da navajajo, da so večje morfološke spremembe notranjih organov, značilno za zastrupitve posebej nizka UONRO.
Ti rezultati v veliki meri optimizirane ocena subakutni strupenosti zaradi namerne izbire biomodels vnaprej določeno UONRO. Vendar pa določitev odmerkov praga strupenih snovi, je problematična zaradi odsotnosti metod kvalitativne ocene kazalnika.
Ob predpostavki, da bi se ženske z visokim UONRO reproduktivni sistem relativno bolj občutljiva na pragu zastrupitve, smo se lotili študije zanesti na prepoznavanje kvalitativnih kazalnikov za merjenje strupenih učinkov DMD. Delo smo izvedli na belo mytah - oblika živali imajo cikla tipa spolno poliestralny s spontano ovulacijo. Skupaj 198 v poskusu miših (162 + 36), pred tem se razlikujejo na osnovi UONRO in enakomerno porazdeljene v tri skupine. Skupina I vključen vrste z visoko UONRO, II - srednji in III - Low. Vsaka skupina je bila sestavljena iz treh enakih podskupin, dva testa (A in B) in eno kontrolo. Vsaka podskupina pa je zaposleno prek dveh družin (6 + 2) in oba spola (6) minigroup. Vsi eksperimentalni družina podskupine A-tvorjena neposredno po subkutani injekciji v samice Salmonella endotoksina izračunano DMD (0,4 mg / kg v 0,2 ml 0,9% trdnosti raztopino NaCl). Vse družine, ki nastopajo v podskupinah so se oblikovale na dan 7. čez podobnih toksičnih učinkov.
Živali so bile izpostavljene istospolnih minigroup toksičnih učinkov hkrati z samic podskupin, da se upošteva možni vpliv na čas injiciranja, občutljivost telesa na endotoksina. Vsi samice nadzor podskupin po družinah, in mini-skupine so izpostavljeni učinkom placeba (0,9% NaCl raztopino th). Nastanek družine izkušeni (A in B) in nadzor podskupine vseh skupin izvedemo istočasno s spremembo časa dajanja toksina. Na 14. dan od časa nastanka družin vseh ženskah prvi kontrolni in eksperimentalni podskupine A in omamljen z etrom in dosegel s cervikalno dislokacijo. Nato je obdukcijo, odstranitev maternice in po odprtju svoje rogove so ugotovili zarodka umrljivost. Vse samice drugega nadzora in eksperimentalnih podskupin A in B iz 20-ih v 30. dan od nastanka družine dnevno zabeležili videz potomcev.
Med poskusom, vse ženske istospolne minigroup proizvaja dnevne evidence spolnega ciklusa.
Kot rezultat raziskave, opravljene po osnovnih nastavitvenih točk.
V 70% žensk v skupini I doživela mini skupin v podskupini A in B za 4-6 dni po toksičnih učinkov razvitih anafrodiziya (prenehanje spolnih ciklov). Pri 50% živali v Skupini III doživeli mini skupin v podskupinah A in B v istem obdobju se je aktivacija reproduktivnega krogle (ovulacijo v odsotnosti moških).
V prvem testnem A-podskupin skupine I, pri ženskah na otvoritvi maternice pokazala popolno odsotnost zarodkov. V podobnih podskupine skupin II in III videli celoten razvoj nosečnosti (tabela. 18).

Znaki fetalne smrti pri samicah belih miši, odvisno UONRO ko so ti izpostavljeni DMD salmonelo endotoksin

V primerjavi s kontrolnimi živalmi prve podskupine skupin zarodka umrljivosti v eksperimentalnih A-podskupin, z izjemo skupine I, imela nobenih pomembnih sprememb v vrednosti proučevanih parametrov. Poleg tega je pri živalih iz poskusne skupine III-Podskupina preživetje vstavljenih zarodkov presegla v kontrolnih živalih podskupin.
Vrednosti ploda umrljivosti pri živalih v prvih eksperimentalnih podskupine skupin skoraj v celoti sovpadalo z ustreznimi vrednostmi v kontrolnih podskupinah.
Vrednosti reprodukcijskih parametrov v vsaki skupini je bilo nobenih pomembnih razlik v živalih drugega pilota in drugi v-izkušeni podskupinah.
Videz potomcev v drugi A-podskupini skupine I v ciljnih datumov bili zabeleženi. Vrednosti reprodukcijskih parametrov leži v drugem eksperimentalnih podskupine A-II in III ustrezajo istim skupinam vrednosti, dobljenih v isti vrsti kontrolnih podskupin.
Tako je vpliv DMD mikrobne endotoksina, kakršen zavira funkcionalno aktivnost reproduktivnega sistema samic belih miši, katere je značilna visoka UONRO istočasno aktivira spolni sistem posameznikov, ki imajo nizko UONRO. Prehodna vrh zaviranje reproduktivne funkcije živali z visoko UONRO pade na 5. dan po enkratnem strupenih izpostavljenosti, in popolno okrevanje pojavi na dan 8 th.
Ugotovljene odnosi nam omogočajo, da ponujajo nove in kvalitativne kazalce za merjenje strupenih snovi DMD bakterijskega izvora.

Eksperimentalni podatki raziskave, je mogoče sklepati, da je jasno, vpliv na UONRO posebnih manifestacij akutni in subakutni toksičnosti pri laboratorijskih živalih. Poleg tega pa se je opravila oceno toksičnosti subakutnim različnih snovi, je treba upoštevati posebne vidike razvoja različnih patoloških reakcij, odvisno od posameznega UONRO.