Protiglivično antibiotiki - protiglivična sredstva

Kazalo zdravila
amfotericin B
grizeofulvin
Levorinum
7-dihidro-5-degidrokandidin *
natamicina
pimafutsin
Natamicin / neomicin / Hidrokortizon
pimafukort
Nistatin trichomycin *
1 droge, registrirane v Ruski federaciji: Mikogeptin.

Z antimikotika antibiotiki, ki so naravne spojine amfoternih in polyenes nepolienovye antibiotike iz grizanov skupino (grizeofulvin). polyenes kemijska struktura je razdeljen na tetraen (natamicin) in heptana (amfotericin B, nistatin, levorin, mikogeptin, trichomycin). Grizeofulvin proizvaja Penicillium griseofulvum, Penicillium nigricans, Penicillium patulum, Penicillium raistrickii, Penicillium janczewski. Amfotericin B, nistatin, levorin, mikogeptin in trichomycin proizvaja oziroma Streptomyces nodosus, Streptomyces noursei, Streptomyces levoris, Streptomyces mycoheptinicum, Streptomyces halhijoensis. Sistemski učinek je amfotericin B, grizeofulvin, in deloma mikogeptin.

Mehanizem delovanja in farmakoloških učinkov

Polyenes v nizkih koncentracijah imajo fungistatično delovanje, visoko - fungicid. Tako je fungicidna aktivnost amfotericin B prikazan v koncentraciji več kot 3 mg / ml pri pH 4,0 in 12 urah izpostavljenosti. Protiglivični učinek je posledica ireverzibilne vezave drog z glivično ergosterola membrano (sl. 1), ki vodi do motenj integriteto, povečana prepustnost , izguba ionov in drugih snovi z nizko molekulsko maso vodotopnega citoplazemskega, znotrajcelične pH padec od 6,1 do 5,2, koagulacijo citoplazmo in celično smrt. Veliko manj polyenes veže drugih sterolov, holesterola zlasti membrane humanih celičnih. Poleg tega polyenes aktivirati reakcijo peroksidacijo, kar ima za posledico poškodbe celične membrane gliv.
Polyenes ima najširši spekter antimikotik vključujejo aktivnost in vitro (tabela. 2). Poleg tega delujejo na Amoeba in Leishmania (N. fowleri). Kadar dajemo sistemsko (amfotericin B), občutljiva Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schensckii, Fusarium spp., Povzročitelji mucormycosis (Mucor mucedo, Rhizopus nigricans, Rhizomucor spp., Itd), Feogifomikoza (Curvularia spp., In drugi. ), endemične mikoza (Blastomyces dermatitidis Blastomyces brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis). Z polienska odpornih dermatofiti, psevdoallesherii (Pseudallescheria boydii, IPC > 2 ug / ml), aktinomicet, nokardii, kakor tudi več sevov Candida lusitaniae, Candida tropicalis in Aspergillus terreus. Primeri odpornosti na amfotericin B Cryptococcus neoformans v dolgotrajnem zdravljenju bolnikov z aidsom. Protiglivično aktivnost in vitro konvencionalnega amfotericin B in liposomski koži. Vendar vivo liposomski amfotericin B ima višjo afiniteto za membransko bogatih glivične celice ergosterola v. Kadar se uporablja topično, polyenes (nistatin, levorin, mikogeptin, trichomycin, natamicin) delujejo predvsem na Candida spp. Natamicin, Levorinum trichomycin in delujejo proti Trichomonas vaginalis tudi. Pri zelo visokih koncentracijah (100 ^ g / ml), nistatin ima bakteriostatično ukrepanje proti gram-pozitivne mikroorganizme v koncentraciji 0,5-1,5 g / ml trichomycin inhibira rast določenih anaerobnih bakterij. Pridobljena odpornost na Polienska razvija počasi, vendar pa je popolna križ. To je povezano s spremembo zunanje membrane - zmanjšanje njene vsebine ergosterola.

Sl. 1. Sinteza holesterola pri ljudeh in ergosterola v glivah, smisel uporabe antimikotik

Nepolienovy fungistatično antibiotik grizeofulvin filter grizanov učinkovite proti nitastih gliv: (. Trichophyton spp) Trichophyton vseh vrst (T. mentagraphytes, T. rubrum, T. gallinae, T. concentricum, T. violaceum, T. tonsurans, T. quinckeanum, T. ferrugineum, T. equinum, T. verrucosum, T. megninii), veliko vrst Microsporum spp. (M. udouinii, M. canis, M. gypseum), in Epidermophyton floccosum, Epidermophyton achorionum. Fungistatično koncentracija grizeofulvin je 0,2 do 0,5 g / ml. Če jo odporne Candida glive, aktinomicet, kakor tudi večino patogeni globoka mikoza (Cryptococcus, kokcidioznih, Histoplasma capsulatums et al.). Vzpon stabilnosti med zdravljenjem z Griseofulvina se praktično ne opazi. Ugotovljena ni bila nobena navzkrižne rezistence z drugimi antimikotiki antibiotiki. Mehanizem delovanja zdravila se veže na beljakovine (dimer tubulina) v celični jedra gliv mikrotubulov, motnje mitotićno vreteno, inhibiranje replikacije DNA, kar vodi do inhibicije mitoze v metafazi fazi glivične celice. Poleg tega je zdravilo zavira sintezo beljakovin v glivični celici zaradi motenj ob tem mRNA. Z vezavo na mikrotubulov citoplazmo antibiotik daje znotrajcelične prevoz glivičnih komponente celične stene. Omejen obseg delovanja zaradi dejstva, da je penetracija Griseofulvina v celico, ki s posebnim prometnega sistema, ki je na voljo samo za dermatofiti. MIC za njih je v območju 0,1-5 mg / mL.

farmakokinetika

Polyenes komaj absorbira iz kože in iz gastrointestinalnega trakta. Na primer, če je oralno nistatin biološka 3-5%, in fungistatično koncentracija v krvi zazna le ob uporabi zelo velikih odmerkov (najmanj 10 Mill. Ed, ki je 10-20 krat večja od povprečne enkratnem odmerku). Ko so prejemali skoraj popolnoma odstranijo znotraj polyenes z blatom nespremenjene. Izjema je Amphoglucaminum (zmes N-metilglukamin soli amphotericina B z n-metilglukamin) - tablet vodotopnega amfotericina B, ki so namenjeni za oralno dajanje in se dobro absorbira iz črevesja. delno absorbira mikogeptin, vendar prodre slabo v tkivo, ki ga izločajo ledvice.
B / amfotericin uporablja v kombinaciji z natrijevo sol deoksiholne kisline, amfotericin B, koloidni disperziji (amfotericin B holesteril), amfotericin B lipidnega kompleksa in liposomski amfotericin B (tabela. 3). Trenutno intravensko liposomski nistatin ustvarili tudi v sistemskih mikoz. (Liposomi - Izredno majhnih lipidni vezikli, v kateri je zdravilo, inkubirani v humani plazmi v obdobju 72 ur po liposomov disociira manj kot 5% amfotericin B). Po intravenski 0,5-1 mg koncentracijo / kg, amfotericin B v krvi doseže 1,5-3 mg / ml, shranjenih pri dani nivo 6-8 ur, nato pa počasi pada. (Ustvarjanje enaki koncentraciji peroralnem odmerku amfotericin B, bi morala biti 100-krat bolj.) Liposomski amfotericin B pri intravenski aplikaciji ustvarja koncentracija višja vrha (10-35 mg / ml - kadar ga dajemo 3 mg / kg, 25-60 mg / ml - kadar ga dajemo 5 mg / kg) kot konvencionalni dozirni obliki, in ima večjo sposobnost kumulacije. Kadar dajemo lipidni kompleks amfotericin B v serumu koncentracija nižja od deoksiholata amfotericin B, zaradi hitre penetracije droge v tkivo.

Tabela 3. Klinična farmakokinetika amfotericin B in njegove lipidne oblike

Amfotericin B je 90-95% veže na beta lipoproteinov. Volumen porazdelitve 1,59-4 l. Volumen porazdelitve amfotericin B lipidnega kompleksa je nekoliko višja. Liposomski amfotericin B ima manjši volumen porazdelitve (0,37 L), t.j. je več kroži v krvnem obtoku. Amfotericin B je tudi v pljuča, vranico, jetra, ledvice, nadledvične žleze, mišice, precej manj - v poprsnice, peritonealne, sinovialnih in intraokularne tekočine. Slaba skozi BBB. Cerebrospinalni tekočini je prisoten v manjših količinah (0,01-0,07 g / ml, ali 2-5% ravni v krvni plazmi). Ko meningitisa zaradi povečane prepustnosti mening koncentracijo zdravila v cerebrospinalni tekočini poveča 0,1-0,5 MKG / ml. Pomemben delež odmerka liposomski amfotericin B ne velja za takojšnjo zaplembo retikuloendotelijskega sistema, ki se kaže povečanje površine pod krivuljo. AUC amfotericin B lipidni kompleks, nasprotno, nižje.
T1 / 2 amfotericin B - 24-48 ur, vendar ob redni uporabi se lahko poveča na 15 dni s sprostitvijo tkiva. T1 / 2 liposomski amfotericin B je 4-6 dni, vendar dolgotrajna uporaba lahko poveča do 49 dni. Predpostavlja se, da je amfotericin B pretvorba snovi v tkivih, vendar so odkrili metaboliti. Amfotericin B počasi izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki na dan je prikazan 2-10% (povprečno 5%) doze, 20-40% odmerka izloči v roku 7 dni. Potrditev 20- 25 ml / min / kg. Koncentracija antibiotika v urinu, ki ne presega 1-5 ug / ml. Amfotericin B v liposome ne prehaja skozi glomerularne filter in prodre v je ledvični tkivo 5-krat manjša kot običajno. Amfotericin B v obliki koloidne disperzije tudi manj kopiči v ledvicah. Amfotericin B prehaja skozi posteljico, vendar ne prodrejo v mleko.
polyenes najvišjo aktivnost v rahlo kislem okolju.
Grizeofulvin zaužitje dobro absorbira. Prehranska maščobe poveča absorpcijo. Biološka od 70 do 90%. Mikroniziranega (fino dispergirani) obliko antibiotika se absorbira bolje. Najvišja koncentracija v krvi ob prejemu 500 mg 0.5- 2 mg / ml in je dosežena v 4-5 urah. Stopnja plazmi zgoraj, če je dnevni odmerek razdelimo v 4 odmerke in ne na 2. plazme protein veže 80 %. Grizeofulvin selektivno deponiran v rožene plasti, nohtov matriksu, koreninsko cono las, zaščitna novo oblikovani keratin pred napadom gliv. Na dnu rožene plasti antibiotika najdemo v terapevtske koncentracije po 3 dneh v mediju - 10-15 dni, na vrhu - po 33-56 dnevih. Po prekinitvi 48-72 urah ni določena v rožene plasti. Grizeofulvin kopiči v jetrih, maščobnem tkivu, skeletnih mišicah, prehaja skozi posteljico. V drugih tkivih in bioloških tekočinah prodre v manjših količinah. T1 / 2 - 15-20 ur, sprememb v odpoved ledvic. Presnova v jetrih. Izloča v urin v obliki 6-dimetilgrizeofulvina (27,5-85% odmerka) in nespremenjen (1% odmerka na dan) in blatom (16% odmerka kot metabolita, do 36% - v aktivni obliki). Koncentracija aktivne antibiotika v urinu 1-2 ug / ml.

Mesto v terapiji

Polyenes topično uporabljena (natamicin, nistatin, levorin, mikogeptin, trichomycin, amfotericin B), pri zdravljenju kandidoze kože, niso učinkoviti pri drugih dermatomycosis. Amfotericin B v mazilo se uporablja tudi za zdravljenje subkutano aspergilozo feogifomikoza zapletanja ran in opeklin, natamicin - za zdravljenje večbarvnega (tinea) stripping. Znotraj imenovanim nistatin, Levorinum, trichomycin, Natamicin za zdravljenje črevesnih kandidoze. Peroralno dajanje razen Amphoglucaminum in mikogeptina polyenes, za zdravljenje glivičnih okužb drugih spletnih strani učinkovito. Za zdravljenje kandidoze ustne votline in žrela priporoča bukalno uporabo nistatin ali levorin. Nistatin vaginalne oblike imenovan za zdravljenje vulvovaginalno kandidoze in debelosti, pa tudi levorin, trichomycin - za zdravljenje trihomoniaze. Vodotopni natrijeva sol nistatin in levorin včasih uporablja za instilacijo s Candida cistitis. Morda je uporaba polyenes vdihavanjem kadar Candida traheobronhite. Natamicin se uporablja tudi v otomycosis. Povprečno trajanje zdravljenja polyenes lokalne ukrepe - 1-3 tednov.
Mikogeptin navznoter predpisuje za zdravljenje globoke mikoze (visceralne kandidoze, aspergilozi, phycomycosis, kriptokokoza, kokcidioidomikoza histoplazmoza, blastomikoze) in podkožnih mikoz (sporotrichosis, chromomycosis).

Amfotericin B intravensko (kapljično), se skoraj vedno uporablja zaradi zdravstvenih razlogov. To je indicirano za zdravljenje sistemskih mikoz (aspergiloza, mucormycosis, Fusarium, feogifomikoz, blastomikoza, penitsillioz), kot tudi subkutanih mikoz (trihosporoza, sporotrichosis), visceralne in nekaterih oblikah glivicami leishmanioze, primarna amoebic meningoencefalitis. Poleg tega, amfotericin B je alternativa Pripravek v primeru izpada azole za invazivno sistemsko delovanja in generalizirane kandidoze, kriptokokoza, globoke endemične mikoze (kokcidioidomikoza, paracoccidioidomycosis, histoplazmoze) in sporotrichosis. Liposomski amfotericin B uporabimo za enake indikacije, zlasti pri bolnikih z ledvično ali ledvično insuficienco, neučinkovitosti ali manjše odpornosti standardne formulacije. Vključitev antibiotika v liposome izboljšuje odmerek brez povečanja toksičnosti. Njegova učinkovitost v invazivno pljučne aspergiloze je 41-90% (povprečno 67%) z invazivno kandidozo - 79-84%, s candidemia neonatalne - 93-100%;
sistemske mikoze pri nedonošenčkih - 70%, v kriptokokni meningitisa pri bolnikih, okuženih s HIV, - 73-80%, v kriptokokni meningitisa pri bolnikih z AIDS-om - 61-67%, medtem ko lišmanioza - od 50 do 88 na 96-100%. Amfotericin B se uporablja tudi za empirično zdravljenje sistemskih glivičnih okužb in za preprečevanje glivičnih infekcij pri nevtropeničnih pacientov, ki prejemajo kemoterapijo raka in narejena presaditev kostnega mozga ali notranjih organov. Amphoglucaminum indicirano za gastrointestinalne in visceralne kandidoze, kriptokokoza, penitsillioze, subkutano mikoz (sporotrichosis, chromomycosis) globoke endemične mikoze (kokcidioidomikoza, blastomikoza, histoplazmoze) in drugih bolezni, pri katerih je prikazana amfotericin B. amfotericin B Trajanje zdravljenja z zdravili, ki je v ne-invazivnimi glivičnimi okužbami 2-4 tednov, z globokim mikoz - 4-8 tednov.
Grizeofulvin uporabljamo peroralno ali topikalno. Znotraj grizeofulvin je indicirano za glivične bolezni kože, las in nohtov, povzročena z dermatofiti, v povezavi z lokalno terapijo. Indikacije so trichophytosis lasišča in gladka koža, vključno kronična oblika, mikrosporiya lasišča in gladka koža, športnika gladka koža, ki jo rdeči epidermofiton (trihofitonom), skorji lišajev na lasišču in gladko kožo povzroča, onihomikoza povzročena ahorionom, Trichophyton in rdečo epidermofiton in trihofitia in favus bezgavke in kosti . Antibiotik neučinkovit v globokih mikoz, kandidiaza. Klinična in mikološko učinkovitost pri onihomikozah ne presega 50%. Trajanje zdravljenja z Griseofulvin glivičnih okužb lasišča je 1-3 mesecev, onihomikoza - 12/03 (z lezije nohte roke) za 12-18 mesecev (pri lezija stop nohte a). pojavi okrevanje šele, ko je celotna zamenjava okuženega keratina.

Prenosljivosti stranski učinki

Pri imenovanju polyenes tam notri so škodljivi učinki na prebavilih (bolečine v trebuhu, anoreksija, slabost, bruhanje, driska) in alergijskih reakcij (izpuščaj, srbenje, povišana telesna temperatura, Stevens-Johnsonov sindrom). Ko nanese včasih opaženo kože in sluznic.
Mikogeptin pri zaužitju lahko povzroči dispepsijo, glavobol, omotico, motnje delovanja ledvic, kožne izpuščaje in srbenje.
Amfotericin B, kadar ga dajemo intravensko in Amphoglucaminum označen izrazit toksičnost. Možni neželeni učinki.
· Iz prebavnega sistema: slabost in bruhanje (v 50-80% primerov), driska, anoreksija, bolečine v trebuhu, hemoragični gastroenteritis, poškodbe jeter (zahteva spremljanje transaminaz).
· Iz sečil: v večini primerov po 2-3 tednih zdravljenja razvije reverzibilno nefrotoksičnosti (v 23-63% primerov) - poliurija ali oligurijo, cylinduria, hematurija, levkociturije hipokaliemijo (32- 77%) in hipomagnezemijo ( to zahteva nadzor nad koncentracijo elektrolitov v krvi p 2 / teden), azotemija, ledvično insuficienco (v 22% primerov, vključno z 9% bolnikov - tyazhelaya- zahteva določitev očistek kreatinina p 2 / teden, s povečanjem pojavov odpovedjo ledvic je treba začasno odstranitev zdravila za 1-2 tednih) .
· V živčevja: glavobol, omotica, kakor tudi (predvsem v endolyumbalno vnosa) pareza, motnje občutljivosti, tremor, krče.
· V dihala: dispneja hipoksemijo, kašelj, rinitis, bronhospazem (vdihavanje).
· Kardiovaskularnega sistema: v 46% primerov - zniževanju krvnega tlaka, angine, aritmije, spremembe EKG.
· Kri sistem: pri večini pacientov, ki so prejemali amfotericin B 2 tedna, anemija, levkopenija in inhibicijo nevtrofilne fagocitne funkcije (zdravilo ima nespecifično vpliva na granulocitih), včasih trombocitopenija (zahteva krvno preiskavo 1 p / teden).
Alergijske reakcije: v 1-2% primerov - izpuščaj, srbenje.
· Lokalni neželeni učinki: bolečina pri injiciranju, tromboflebitis (profilaktično dajanje heparina priporočeno).
· Drugi učinki: vročina in mrzlica (opazili pri 50-80% primerov, in je zato priporočil imenovanje nesteroidnih protivnetnih zdravil), bolečine v mišicah, bolečine v sklepih, izguba teže.
Liposomski amfotericin B v preskusih akutne 50-krat manj toksičen kot amfotericin B deoksiholat je minimalno sodeluje s mikroorganizmov celic, je bolje prenašajo in je manj verjetno, da povzroča vročino in mrzlico (18%), hipotenzija (13%), anemija, hipokaliemija ( 10-32% primerov) in nefrotoksičnega učinki (0-19% primerov). so opazili alergijske reakcije pri 0.6-1% primerov. V kliničnih študijah so pri 48-50% bolnikov v primerjavi z 90% pri bolnikih, zdravljenih s konvencionalnim dozirno obliko antibiotika opazili stranskih učinkov, povezanih z uporabo liposomski amfotericin B.
Grizeofulvin in pogosto povzroči toksične stranske učinke.
· Iz prebavnega sistema: slabost, bruhanje, driska, izguba apetita, teže v želodcu, bolečine v trebuhu, zvišane transaminaze, hiperbilirubinemija, zlatenica, hepatitis.
· V živčevja: glavobol, vrtoglavica, nespečnost, utrujenost, zmedenost, motnje koordinacije, parestezija, periferni nevritis.
· Kri sistem: levkopenija, granulocitopenija, agranulocitoza (potreben nadzor nad hemogram), manj levkocitoza, eozinofilija.
· S strani kože: photodermatosis.
Alergijske reakcije: makulopapularen ali koprivnica, pruritus, angioedem-nevrotični edem, lupusu podoben sindrom, multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza.
· Drugi učinki: oralna kandidoza, antabusopodobnye reakcijo.

kontraindikacije

Absolutna kontraindikacija je preobčutljivost. (Navzkrižna alergija podatkov v polyenes filter odsotna grizeofulvin mogoče navzkrižne alergije na penicilin.) Levorinum kontraindicirana pri hudo bolezen jeter, razjede želodca in dvanajstnika 12 ulkusa, nosečnosti. Mikogeptin kontraindicirano v nasprotju z jeter ali ledvic, akutni gastroenteritis črevesnih bolezni Spužvast proste etiologije želodca in 12 dvanajstnika, nosečnosti, dojenja. Relativne kontraindikacije na amfotericin B sta ledvic ali jeter odpoved, glomerulonefritis, amiloidoza, aktivni hepatitis, cirozo jeter, inhibiciji hematopoeze v kostnem mozgu, diabetesa. Grizeofulvin kontraindicirana pri hudi levkopenija, sistemskih bolezni krvi, rak, porfirija, sistemski eritematozni lupus, možganska kap, ledvično odpoved jeter, nosečnosti, laktacije in otrocih, mlajših od 1 leta.

Opozorila

Če uporabljate amfotericin B v vseh fazah nosečnosti in med dojenjem škodljive učinke so bile opisane. grizeofulvina racije
Daje embriotoksično in teratogenega učinka.
Pri starejših bolnikih z boleznijo jeter ali ledvic je tveganje toksičnih učinkov amfotericin B in Griseofulvina nadgrajenih. Amfotericin B razredčimo s 5% raztopino glukoze, ki jih je treba upoštevati pri sladkornih bolnikih.
Pri zdravljenju Griseofulvina ne more piti alkohol in izpostavimo sončnim sevanjem. Grizeofulvin ne bi smeli imenovati ambulantni voznike vseh vrst prometa in oseb, ki delajo v visoko ležečih delih.

interakcija

Amfotericin B (standardna in liposomski) farmacevtsko združljiva s fiziološko raztopino in heparinom. S kombinacijo amfotericin B z mikonazol ali ketokonazola označena antagonizem z flutsitoztnom - sinergističnega fungicidno aktivnost. Z hkratne uporabe amfotericin B rifampicina, tetraciklin ali nitrofurani protiglivičnega učinka je okrepljen s mielotoksičnostjo drog - povečano tveganje za anemijo in levkopenijo, z nefrotoksičnimi zdravili (aminoglikozida, ciklosporin, itd) - poveča verjetnost hudo ledvično disfunkcijo, antikoagulante - poveča tveganje krvavitve, s teofilinom in sulfonamidov - podaljšuje njihovo t1 / 2, z diuretiki in kortikosteroidi - povečano ekspresijo hipokaliemijo in Hypomagnesemia, aktuatorja tj poveča toksičnost srčnih glikzidov curariform in sproščanje mišic. Zaviralci mikrosomskih oksidacijo v jetrih (vključno cimetidin, nesteroidna protivnetna zdravila, antidepresivi) počasi biotransformacijo, povečati koncentracijo v krvi, in toksičnosti amfotericina B. Griseofulvina je induktor jetrnih mikrosomskimi encimov in s tem pospešuje metabolizem zmanjša učinek antikoagulantov, teofilina, ciklosporin, ustnih antidiabetična zdravila, peroralni kontraceptivi estrogenosoderzhaschih, okrepi učinek alkohola. Tuljave za mikrosomskih jetrnih encimov (barbiturati, fenitoin, karbamazepin, rifampicin in sod.) Lahko pospeši biotransformacijo amfotericina B in Griseofulvina in ublažijo njihove protiglivično učinek.