Azol - protiglivična sredstva

kazalo
antimikotiki
protiglivična antibiotiki
azoli
Alilamin
pirimidine
pripravki joda
morfo
Druge protiglivična sredstva
literatura

Stran 3 od 9

Sintetična antimikotiki vključujejo azoli za sistemsko in lokalno uporabo. Te so razdeljene v 3 generacij imidazolov in triazolov (gl. Klasifikacija "protiglivično antibiotik"). Imidazolov ima kemijsko strukturo ene petčlenski heterocikel. Za generacijo sem imidazolov vključujejo zdravil za lokalno uporabo 2- 3-krat na dan 2-6 tednov (klotrimazol, mikonazol, isoconazole, bifonazole, amikazol) v rod imidazolov II - Pripravki za lokalno dajanje 1-3-krat na dan za 3-14 dni (ekonazol, tiokonazola, butokonazol, fenticonazole) do III generacije imidazole - pripravki za topikalno (oxiconazole, sulconazole), kot tudi za sistemsko zdravljenje (ketokonazol) 1-krat dnevno. Triazoli-členski heterocikel, ki vsebuje 1 do 3 dušikove atome in so namenjene za sistemsko (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol) ali lokalno (terconazole, ftorkonazol) uporabo.

Mehanizem delovanja ter farmakološki učinki azole

Azoli imajo fungistatično učinek. Ti inhibirajo sintezo celičnih membran pri glivičnih ravni ergosterola lanosterola postavitev dimetilergostatrienola z inhibicijo P450 odvisnih reakcijo citokrom in C14-dimetilyatsii (sl. 1). To sterol biosintezne poti značilno samo za gobe. Zaradi večjo afiniteto za encim katalizira sintezo ergosterola v gliv, kot da encim katalizira sintezo holesterola pri ljudeh, triazoli selektivnost glivičnih celic je znatno višja (za flukonazola - 10 000-krat) kot v celicah sesalcev. Flukonazol ima največjo selektivnost. Pri zelo visokih koncentracijah azole, redko doseže pri zdravljenju sistemskih zdravil, hude poškodbe rezultat membrane v fungicidnim delovanjem. Fungicidni koncentracije (ko nanese) azoli interakcijo z mitohondrijskih in peroksidazni encimov, kar ima za posledico povečane koncentracije vodikovega peroksida do toksični nivo, kar vodi do smrti glivičnih celic v stopnji proliferacije.
Itrakonazol, vorikonazol ima po široko paleto ukrepov vseh ustnih antimikotiki. To je bistveno drugačna od drugih azolov (razen vorikonazola) prisotnosti aktivnosti proti glivam Aspergillus spp. (IPC 0,5-10 ug / ml). Z itrakonazola tudi občutljivo večjih patogeni Candida (C. dlbicans, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. tropicalis) (IPC 0,1-5 ug / ml), dermatofiti (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) (IPC 0,1-1 ug / ml), obarvana ali tinea, lihen (Malassezia furfur ali Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), subkutano mikoze (Sporotrix schensckii), globoka mikoza (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum), in Cladosporium carrionii, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Fonsecaea spp., Penicillium marneffei. Če jo pogosto odpornega C. krusei in C. glabrata. Mogoče navzkrižno odpornost na vse azole. Itrakonazol šteje zelo občutljivi sevi Candida spp ob IPC 0,125 ig / ml, sevov z vmesno občutljivostjo -. MIC 0,25-0,5 mcg / ml, stabilen - IPC od 1 ug / ml.
Vorikonazol ima spekter aktivnosti podoben tistemu, itrakonazola, vendar odlikuje visoka delovanja proti C. krusei in C. glabrata, večje učinkovitosti proti Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.
Flukonazol ima fungistatično delovanje proti Candida dlbicans, številni sevi Candide nondlbicans (C. guilliermondii, C. pseudotropicalis C. Torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (IPC okoli 1 ug / ml), dermatomycosis (Microsporum spp., Trichophyton spp.) (IPC 5 ug / ml), obarvana ali tinea, lihen (Malassezia furfur ali Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare) in globoke mikoze sredstva (Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii). Manj občutljivi Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schensckii. Aspergillus spp. in C. krusei so naravno odporne na flukonazol. Večina sevi C. glabrata, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. tropicalis odporne tudi na zdravila. Včasih pri bolnikih z AIDS-om, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje, ki je tam pridobljena odpornost Cryptococcus neoformans. Dejavnost flukonazola proti glivične manj kot pred kvas. Visoko občutljiv na flukonazol šteje sevi imajo MIC do 8 ug / material-sevov z vmesno občutljivostjo - IPC 16-32 ug / material-odporen - MIC 32-64 mg / ml ali več.
Ketokonazola v spektru delovanja podoben itrakonazol, vendar nima nobenega vpliva na Aspergillus. IDC ketokonazol proti dermatofitom 0,1 0,2 ug / ml za Candido Olbicans - 0,5 mcg / ml. Za Candida spp. občutljivost za ketokonazol pomeni MIC manj kot 8 mikrogramov / ml, odpornost - več kot 16 mcg / ml. Številne glive - povzročiteljev onihomikoza nedermatofitnogo - odporni na ketokonazol. Občasno so sevi Candida Olbicans, ki so odporne na ketokonazolom. Zdravilo je zmerno aktivna proti stafilokoki in streptokoki.
Primerjava občutljivosti glavne vrste gliv rodu Candida do sistemskih antimikotikov so podane v tabeli 4.
Azoli nanese aktiven predvsem proti Candida, kalupi (Aspergillus FERRUS, Scopulariopsis brevicaulis), dermatofiti (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), Povzročitelj barvnega ali Pityriasis, versicolor, kot tudi nekatere po Gramu pozitivni koki ( streptokoki, stafilokoki) in korineformne bakterije - patogeni Eritrazma (Corynebacterium minutissimum). Klotrimazol ima zmerno ukrepanje in nekatere anaerobne bakterije (Bacteroides, gardnerelly) in Trichomonas. IDC bifonazole proti C. minutissimum 0,5-2 ug / ml, proti gram-pozitivni koki, z izjemo enterokokov, - 4-16 ug / ml.
Vse azoli neaktivni proti Zygomycetes (Mucor spp., Rhizopus spp., Itd), in Rhodotorula spp. in Trichoderma spp.

Tabela 4. Občutljivost Candida spp. do sistemskih antimikotikov, ki temeljijo na standardih NCCLS [Sutton in sod., 1998]

pogled	amfotericin B		flukonazol		itrakonazol		ketokonazol
Candida	MIC, mcg / ml	% občutljivi mikroorganizmi	MIC, mcg / ml	% občutljiva sevi	IPC ug / ml	% občutljiva sevi	IPC ug / ml	% občutljivi mikroorganizmi
C. albicans	< 0,03—1	100	< 0,125—64	81	< 0,015—8	86	< 0,03—16	91
C. ciferrii	0,5	100	64	0	0.125	100	-	-
C. glabrata	< 0,03—4	99	< 0,125—64	85	< 0,015—8	52	0,06-8	99
C. guilliermondii	0,06-1	100	< 0,125—64	92	0,125-2	80	0,06-0,5	100
C. kefir	0,06	100	0,5-2	100	0,06	100	-	-
C. krusei	0,125-4	82	16-64	50	0,125-8	85	0,5-16	96
C. lipolitica	0,25-2	33	8-32	100	2	0	-	-
C. lusitaniae	0,06-2	96	0,25-64	97	0,03-1	95	< 0,03—0,5	100
C. parapsilosis	< 0,03—2	99	0,25-64	97	0,015-8	99	< 0,03—1	100
C. rugosa	0,125-2	54	0,5-32	100	< 0,015—0,06	100	0,06-0,5	100
C. tropicalis	< 0,03—1	100	0,25-64	59	< 0,015—8	77	0,03-8	100
C. zeylanoides	0,06-0,5	100	2-64	75	< 0,015—0,06	100	0,06	100

farmakokinetika

Azoli kadar se uporablja topično ustvariti dovolj visoko in stabilno koncentracijo v povrhnjici in usnjici, ki presegajo IPC glavnih patogenih gliv. Najdaljši podprt bifonazole terapevtska koncentracija, razpolovna doba kože, ki je 19-32 ur sistemska absorpcija skozi kožo, minimalno (Bifonazole ob nanosu na zdravo kožo - 0,6-0,8% na vneto kožo - 2- 4%).. Vaginalno uporabo klotrimazol absorpcije je 3-10%. Manj kot 1% ekonazol izloči v urinu in žolču.
Mikonazolijev se lahko uporablja ne le na lokalni ravni, ampak tudi v notranjosti in intravensko. Na 93% veže na plazemske proteine. Razdeljeni pretežno v vezivnem tkivu, prodre sinovialne membrane. Vlaken oči in prehaja skozi krvno-možgansko bariero. Terapevtska koncentracija v krvi vzdržuje 4-6 h ^ 2 T - .. 24h Meta boliziruetsya mikrosomskih jetrnih encimov, podvržemo oksidativni dealkilacijo.

Flukonazol, za razliko od drugih peroralnih antimikotikov, hidrofilno spojino. Ketokonazola in itrakonazola, ki se uporabljajo od zunaj ali od znotraj, flukonazol in vorikonazol - oralno ali intravenozno. Ketokonazol, flukonazol in itrakonazol se dobro absorbira v prebavnem traktu. Pod vplivom želodčne ketokonazola klorovodikove kisline in itrakonazola prehaja zlahka topen hidrokloridi. Hrana zmanjša absorpcijo ketokonazola, vendar ne vpliva na absorpcijo flukonazola. Farmakokinetika flukonazola pri peroralni in intravenski uporabi podobni. zaužitje biološka 75% ketokonazol, vorikonazol - 96% flukonazol - 80-90% in več, itrakonazol - spremenljivka (povprečno 70%): kapsule - od 40-55% (na tešče) na 90 do 100% (od hrana), raztopino - 55% (s hrano) na 90-100% (postu). Itrakonazol 85% prvega prehoda pretvorba snovi v jetrih. Glavni več kot 30 metabolitov, gidroksiitrakonazol aktiven, njegova stopnja v plazmi preseže koncentracijo itrakonazola. Najvišja koncentracija flukonazola v krvi doseže 0,5-2 ure po itrakonazola in ketokonazola - po 2-4 urah, vorikonazol - 1-2 h Maksimalna koncentracija flukonazola po jemanju 50 mg 1 ug / mL, 100 mg -. 1, 9-
2 fig / ml, 150 mg - 2,44-3,58 g / ml, 400 mg - 6,7 g / ml. Najvišja koncentracija po prejemu 100, 200 in 400 mg itrakonazola kapsule je 0,1-0,2 (povprečje 0,127) mcg / ml, 0,25-1 (povprečje 0,272) mcg / ml in 1,2 ug / ml oz. Po prejemu 100, 200, in 400 mg ketokonazola je 1,6 g / ml, 1.7-4.5 pg / ml (povprečje
3 ug / ml) in 6,5 ug / ml. Najvišja koncentracija po zaužitju 100 mg vorikonazola je 3,1-4,8 ug / ml. Koncentracija zdravila v krvi je neposredno sorazmerna z odmerkom.
Ravnotežna koncentracija ketokonazola je nameščen na 3-4 dni, flukonazol - za 4-7-th dan na dnevnem vnosu 1 p / dan. Pri uporabi v 1-dnevno dvojni odmerek koncentracijo ravnotežne doseženega flukonazolom 2. dan. Ravnotežne koncentracije itrakonazola se vzpostavlja prek 1- 2 tednov do vrednosti, pri čemer 100 mg / dan 0,4 ug / ml, 200 mg / dan - 1,1 pg / ml, 400 mg / d - 2 mg / ml. Vorikonazol drugačen nelinearna farmakokinetika - odmerkov AUC podvojitev se poveča 4-krat. Sporočilo s flukonazol plazemskih proteinov - 10-12%, itrakonazola in ketokonazola - 99%, vorikonazol - 58%. Flukonazol, vorikonazol in ketokonazola relativno enakomerno porazdeli po telesu. Volumen porazdelitve ketokonazola - L 0,3-0,4, flukonazol - L 5,6-6,4, vorikonazol - 4,6 litra.
Flukonazola koncentracija v slini, izpljunek, skupnih in peritonealno tekočine, vaginalne izločke, materinega mleka podobni tistim v krvni plazmi, v večini tkiv - približno 50% v plazmi. Flukonazol koncentracija v cerebrospinalni tekočini 50-90% (70-80% povprečno) raven v krvni plazmi, meningitis - od 52 do 85-93%. Flukonazol prodre skozi krvno vodne pregrade. Vse azoli prehaja skozi placento, izločata v materino mleko, in flukonazol - v najvišjo koncentracijo blizu ravni v plazmi. Rožene plasti kože, povrhnjico, usnjico tekoči znoj in urinu flukonazola vrednostmi doseže do 10-kratno stopnjo v krvni plazmi. Koncentracija flukonazola v rožene plasti tednu po prejemu 150 mg 23,4 g / g, en teden po prejemu drugega odmerka istega - 71 mg / g in po 12 dneh dajanja v odmerku 50 mg 1 r / d - 73 g / g. Že v 1. dan zdravljenja v distalnem flukonazola nohta je prisoten v koncentraciji od 1,3 g / g. Njegove koncentracije v nohte po nanosu na 4-mesečni dozi 150 mg 1 p / teden je 4,05 g / g pri zdravem in 1.8 mg / g v okuženih nohtov. Po končanem 6- 12 mesecih zdravljenja ne doseže 8,5 g / g. Zdravilo je določena v žebljev v 6 mesecih po zaključku zdravljenja: po 3 mesecih pri koncentraciji 1,7 mg / g, v 6 mesecih - 1,4 g / g.
Itrakonazol čemer vysokolipofilnym Spojina porazdelimo predvsem v tkivih in organih višje maščobe: jetra, ledvice, večjo omentum. Na ravni pljuč, želodca, jeter, vranice, ledvic, skeletne mišične in kostne itrakonazola 2-3 krat večja od seruma. V tkiva zunanjih genitalij in vnetnih izcedkov njegova koncentracija 7-krat višji kot v krvni plazmi. Hkrati je v vodnem okolju - sline, intraokularna in likvorja - itrakonazola komaj prodre. Vendar pa se kopiči v koži, vključno v povrhnjici in nohtov (pri koncentraciji 4-kratni seruma), ki je dan na voljo v izločkov
tovyh žleze. Na 4. dan zdravljenja antimikotično koncentracija v plazmi večja od sebuma 5-10 krat. Itrakonazola pojavi v distalnem delu nohta po enem tednu od začetka sprejema. Ko na nohtih, ne bo prišel nazaj v sistemski krvni obtok. Koncentracija antimikotikov v nohta je povečana med zdravljenjem in ko se odmerek poveča od 100 do 200 mg / dan poveča za 10-krat. Po 3 mesecih zdravljenja pri nohtov končati je 10 g / g po 2 mesecih po odpovedi, 0,67 mg / g - 6 mesecev in od se 10. mesec ni določeno. Učinkovite koncentracije ostanejo v koži za 2-4 tedne po umiku drog.
Koncentracija ketokonazola v povrhnjici v odmerku 200 mg / dan je 3 / g, v odmerku 600 mg / dan - 5 g / g. Koža izločki znojnic in zazna 1 uro po dajanju. Zdravilo prodre nohtov matriko in nohtov posteljo, je mogoče zaznati na 11. dan od začetka zdravljenja. Fungicidne koncentracije ketokonazola v vaginalne sluznice so postavljeni na 3-4 dan. Ketokonazol prehaja slabo skozi BBB (koncentracija v cerebrospinalni tekočini je 2-7% seruma).
T1 / 2 flukonazol - 20-35 ur (27-30 ur v povprečju), itrakonazol - dvofazna (končna faza - 20-45 ur, 30-40 ur v povprečju), ketokonazol - od 2-4 ure (začetna faza) do 6-10 ur (končna faza). Itrakonazol presnavlja v jetrih in izloča v žolču (3-18% - nespremenjeno). Urin izloča 35-40% od presnovkov itrakonazola in 0,03% nespremenjenega zdravila. Ketokonazol podvržen tudi presnovi v jetrih (oksislitelnomu dezoksilirovaniyu, aromatski hidroksilacija), vendar je proizvodnja za 70% v urinu (predvsem metaboliti, 5% - nespremenjena). T1 / 2 teh pripravkov ne spremeni v odpoved ledvic. Vorikonazola se izloči z urinom in žolčem. Flukonazol le delno presnovi v jetrih. Izloči skozi ledvice, 70-90% - nespremenjene. Koncentracija v urinu večja od 100 mcg / ml. O potrditvi ketokonazola 2 ml / min / kg. Flukonazol razdalja je visoka in sorazmeren očistku kreatinina. Pri odpovedi ledvic svoje T1 lahko / 2 lahko poveča na 34 dni. Flukonazol koncentracija v krvni plazmi lahko zmanjšamo z dializo (za 50% v 3 urah). Itrakonazol ne odstranijo iz telesa med hemodializo.

Mesto v terapiji

Indikacije za aktualnih azole:
· Kandidiaza kože, candida paronihiya-
· Tinea (športnik trichophytosis in gladka koža, roke in noge, mikrosporiya, favus, onihomikoza) -
· Pityriasis (večbarvne) lishay-
· eritrazma-
· Seboroični dermatit-
· Ustna kandidiaza in glotki-
· Candida Vulvitis, vulvovaginitis balanit-
· Trihomonozo.
Indikacije za sistemsko azole:
· Kandidiaza kože vključno intertriginoznih kandidoze (intertrigo kože kvas gube in dimelj) -
· Onihomikoza, candida paronihiya-
· Keratomikozy (chromophytosis, trihosporoz) -
· Tinea, vključno s površino trihofitii gladko kožo na obrazu, trupu in lasišču, infiltracijski-supuratvni trichophytosis, dimljah in noge športnika mikrosporiyu-
· Subkutannye mikoze (sporotrichosis, chromomycosis) -
· psevdoallesherioz-
· Vulvovaginalno kandidiaza, in coleitis balanopostit-
· Sluznice kandidoze ustne votline, žrela, požiralnika in kishechnika-
· Sistemska (generalizirana) kandidiaza vključno candidemia, razširjati
nirovanny, visceralne kandidoze (Candida miokarditis, endokarditis, bronhitis, pljučnica, peritonitis, kandidoze sečil) -
· Globoke endemične mikoze, vključno kokcidioidomikoze paracoccidioidomycosis, histoplazmoza in blastomikoz-
· Kriptokokoza (kožo, pljuča, in drugi organi), kriptokokni meningit-
· Preprečevanje glivnih okužb pri bolnikih z zmanjšanim imunosti, presaditve organov in malignih tumorjev.

Navedba za itrakonazola tudi aspergilozo, pri kateri je njena učinkovitost enaka 75%, in feogifomikoz. Ko je sistemsko zdravljenje onihomikoza itrakonazola klinične in mikološko zdraviti opazili pri 87-90% primerov (85-100% bolnikov z onihomikoze rok in 73- 98% - od noht onihomikoze). Ko prejmete itrakonazol za predelavo 1 teden so opazili pri 85% bolnikov z mikoza postaje. Visoka učinkovitost itrakonazola pri zdravljenju oftalmomikozov. Pri zdravljenju bolnikov z itrakonazolom subkutanih mikoz predelavo opazili pri 97% primerov sporotrichosis v 75% primerov chromomycosis. Učinkovitost pri bolnikih z globoko mikoz je 96% na paracoccidioidomycosis, 76% - na histoplazmoza. Itrakonazola zdravi 64% primerov leishmanioze.
Vorikonazol je prikazana predvsem v sistemskem aspergilozo in kandidoze, fuzarijo in psevdoallesherioze. Uporablja se tudi pri empirično zdravljenje,.
Flukonazol - najbolj učinkovito zdravilo za kandidozo koli lokacije. Uporablja se oralno ali intravenozno 1 p / dan. Trajanje zdravljenja s flukonazolom kandidoze kože - 2-6 tedne z orofaringealno kandidozo - 7-14 dni, kandidiaza druge lokalizacije (candiduria, Candida ezofagitis in neinvazivni Bronhopulmonalne kandidiaza) - 14- 30 dni v onihomikoze - 3-6 mesecev s porazom nohte prstov in 6-12 mesecev - s porazom nohtov (pred zamenjavo okuženih nohtov) za balanoposthitis kandidozo ali vaginalne kandidoze - enkrat, vulvovaginalno kandidiaza z - do 7 dni na kroničnim ponavljanjem (3-4 / leto ali pogosteje) Vulvovaginalno kandidiaza 3-4 ure z 3-7 dnevnih presledkih, včasih do 12-krat v mesečnih intervalih, s candidemia, razširjati kandidiaza - 7-14 dni ali več, z globokimi endemičnih mikoz - do 2 let: 11-24 mesecev z kokcidioidomikoze , 2-17 mesecev - z paracoccidioidomycosis, 1-16 mesecev - s sporotrichosis, 3-17 mesecev - z histoplazmoza, v kriptokokni meningitisa - 6-8 tednov, s kriptokokni okužbe na drugih mestih - 7-14 dni. Za preprečevanje glivičnih okužb flukonazola imenovan v celotnem obdobju antibiotik, glukokortikoid, citostatiki ali radioterapije. Klinična učinkovitost flukonazola glivičnih poškodb sluznice, kože in njenih priveskov - 83-100%, urogenitalnega kandidoze - 74-83,4% in Candida bronhitis - 74,7% s Candida pljučnico - 66,7%, pri candidemia - 64-70%, v splošni kandidoze pri otrocih - 60-80%, z lokalno kandidoze pri otrocih (stomatitis, gingivitis, ezofagitis, vulvovaginitis črevesne kandidoze) - 90%.
Ketokonazol zaradi velike toksičnosti (hepatotoksičnost), ki je trenutno v veliki meri izgubila svoj pomen kot sistemskih antimikotikov in se pogosto uporablja lokalno. Znotraj ketokonazol namenskih ko kandidoze in dermatofitnih kožo za 2-8 tednih s ščetkami onihomikozah - za 4-6 mesece, pri onychomycoses stop - za 8-18 mesecev, z ustno kandidiazo, prebavil in sečil in spolovil - za 4-6 tednov, z globokim mikoz - za nekaj mesecev. Pri peroralni ketokonazol svojemu Klinično učinkovitost kandidoze kože pri - 25-52%, z dermatofiti - 55-80%, ko onihomikozah - 50-55%, s kandido vaginitis - 90%, z histoplazmoza - 52%, z paracoccidioidomycosis - 80 %.
Mikonazolijev znotraj dodeljena za kandidoze ustne votline, žrela, prebavnega trakta. B / ali intratekalno je trenutno malo uporabljajo zaradi prisotnosti flukonazola nizko toksična, visoko učinkovite po peroralni in parenteralno dajanje.
Glavna droga za topično (zunanji ali intravaginalno) zahtevka je klotrimazol.

Tolerance, stranski učinki azole

Med azol vsaj toksičnega sistemskega delovanja je flukonazol. On se dobro prenaša, ne vpliva na izmenjavo steroidov, vendar včasih lahko povzroči naslednje neželene učinke.
· Iz prebavnega sistema: kršitev apetita, bolečine v trebuhu, napenjanje, slabost, bruhanje, driska, zaprtje, povečano aktivnost "jetrih" transaminaz in alkalne fosfataze, hiperbilirubinemijo, holestazo.
· Iz živčnega sistema, v redkih primerih, glavobol, omotica, zaspanost, nespečnost, motnje zavesti, vizije, halucinacije, parestezija, tremor, krče.
· Iz krvotvornih sistema: pri nekaterih bolnikih - aplastična anemija, levkopenija, nevtropenija, agranulocitoza, trombocitopenija.
· Drugi škodljivi učinki: alergijske reakcije, kožni izpuščaj, srbenje, alopecija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija. Hude reakcije včasih možno pri bolnikih z AIDS-om in bolnikih z rakom: hepatotoksično, nefrotoksična in mielotoksičnimi učinki, Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Itrakonazola in ketokonazola, razen tistih, navedenih za flukonazol stranskih učinkov, lahko povzroči hypercreatininemia so izrazito hepatotoksičnost (zahteva mesečno spremljanje transaminaze), da se zmanjša biosintezo glukokortikoidi in spolnih hormonov, ki se kaže v ginekomastija moški oligospermije, zmanjšan libido, impotenca, in ženske - kršitve menstrualnega ciklusa. Tako je za oralno dajanje ketokonazola asimptomatski povečanje transaminaze opazili pri 5- 10% primerov hepatitisa - v 0,1% primerov. Dejavniki tveganja hepatitisa B pred bolezen jeter sprejel hepatotoksičnih zdravil, dolgotrajno uporabo zdravila. Znižanje ravni krvnega testosterona Rezultati ketokonazola v odmerku 800 mg / dan. Itrakonazol, poleg tega pa lahko povzroči kongestivnega srčnega popuščanja, zvišan krvni tlak, edem, hipokaliemijo in ventrikularna aritmija.
Mikonazolijev zaužitje lahko povzroči slabost, driska, alergijske reakcije pri intravenski aplikaciji - tromboflebitis, mrzlico, rinitis, kožni izpuščaj, izguba apetita, slabost, driska, tahikardija, aritmije, hiperlipidemije, povečano agregacijo trombocitov, alergijske reakcije.
Ko nanese azoli 5% izpuščaj, srbenje, pekoč občutek, pordelost, luščenje kože, v redkih primerih se lahko razvije kontaktnega dermatitisa v.
Kdaj lahko intravaginalni aplikacij azoli povzroči srbenje, pekoč občutek, hiperemija in edem sluznice, izcedek iz nožnice, pogosto uriniranje.
kontraindikacije
aktualnih azoli so kontraindicirana v trimesečju I nosečnosti in če ste alergični na njih. Podatki o navzkrižne alergije na vseh azoli odsoten. sistemske azoli so kontraindicirana v naslednjih primerih:
· giperchuvstvitelnost-
· Hudih jetrnih nepravilnosti (itrakonazola in ketokonazola) -
· Nosečnost (itrakonazol, vorikonazol in ketokonazol) -
· Hranjenje grudyu-
· Starost otrok (itrakonazol).
Opozorila
Pri zdravljenju aktualnih azole naj se izogibajo jih dobili v oko.
Pri zdravljenju sistemskih azole se je treba izogibati alkohola.
Posebna izbirna flukonazol odmerkov pri starejših bolnikih ni potrebna, če ne celo depresivni delovanje ledvic (očistek kreatinina manj kot 40 do 50 ml / min).
Pri bolnikih z odpovedjo ledvic potrebna korekcija režima odmerjanja flukonazol odvisno potrditvi endogenega kreatinina (ko kreatinina 50 ml / min je doza nespremenjena, pri 11-50 ml / min, se odmerek zmanjša za polovico). Ko nanese, je potrebna prilagoditev enkratno zaužitje odmerka.
Kot je razvidno s poskusi na živalih in kliničnih preskušanj na 625 nosečnicah, seveda flukonazola v I trimesečju in kasneje v odmerku 150 mg / dan ne poveča pojavnosti prirojenih nepravilnosti, podhranjenosti ploda in prezgodnjega poroda. V nasprotju s ketokonazolom in flucitozin so pokazale embriotoksičnost in teratogenost. Vendar pa se morate izogibati uporabi flukonazola pri nosečnicah, razen v primerih hudih in potencialno smrtno nevarne glivične okužbe, če pričakovana korist zdravljenja večja od morebitnega tveganja za plod.

interakcija

Antacidi holinoblokatory-M, H2-histamina in zaviralci protonske črpalke zmanjšajo biološko itrakonazola in ketokonazola, se je zmanjšalo kislost v želodcu in preprečuje pretvorbo azole v topni obliki. Azoli absorpcija v črevesju in zmanjšati adsorbenti in kuvertiranja sredstva. Ketokonazol zmanjša absorpcijo rifampicina. Rifampicin in izoniazid pospeši azoli presnovi v jetrih, znižati višino krvne plazme in zmanjšanje učinkovitosti (rifampicina zmanjša t1 / 2 flukonazol 20%, AUC - 25%). Karbamazepin in fenitoin zmanjša koncentracijo v krvi itrakonazola. Hidroklorotiazidom poveča za 40%, je koncentracija flukonazola v plazmi. Itrakonazol kombinaciji s statini spremlja povečanje njihove koncentracije v krvi z možnim razvojem rabdomiolize. Zaviralci citokroma P450 (cimetidin, eritromicin, klaritromicin, itd), lahko zaviranje presnove itrakonazola in ketokonazola in povečajo serumsko koncentracijo. Ketokonazol v kombinaciji z alkoholom lahko povzroči disulfiramopodobnye reakcijo. Ketokonazol, itrakonazol in flukonazol sta minus citokrom P450 inhibitorji, vendar lahko motijo presnovo v jetrih naslednjih zdravil:
· Peroralnih antidiabetikov (sulfonilsečnino derivati) z možnim razvoja gipoglikemii-
· Antikoagulanti s krepitvijo njihovega delovanja, podaljšano protrombinski čas (ob flukonazol - 12%) in povečano tveganje krovotecheniy-
· Ciklosporin in digoksina (ko je treba dodeljevanje ketokonazol ali itrakonazol odmerek ciklosporina prepolovil) -
· Eofillina, fenitoin, zidovudin, rifampin in rifabutin (flukonazol) -
· Midazolam, triazolam, kalcijevimi antagonisti iz skupine
Amfotericin B, nistatin, natamicin zmanjša učinkovitost azole za lokalno uporabo.
dihidropiridin, vinkristin (itrakonazol) -
klordiazepoksida, metilprednizolon (ketokonazol) -
oralno kontracepcijska levonorgestrel in etinilestradiol (visok odmerek flukonazola povzroči povečanje AUC teh zdravil) - terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, pimozid s povečanjem njihove koncentracije v krvi, ki je lahko skupaj z podaljševanjem interval QT na elektrokardiogramu z razvojem hude ventrikularne aritmije (kombinacija azoli sistemsko dejanje ta zdravila niso dovoljeni).
Med ketokonazol, mikonazolijev in amfotericin B antagonizem upoštevati ukrepe.

«Prejšnja - Naslednja stran »

Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný