Telzir

Telzir (Telzir)

Mednarodni in kemijsko ime: fosamprenavir- (3S) -tetrahidrofuran-3-il (1S, 2R) -3 - [[(4-aminofenil) sulfanil] (izobutil) amino] -1-benzil-2- (fosfonooksi) propilkarbamata monokalcijev;

Glavni fizikalno-kemijske lastnostiTablete, prevlečene membranska lupina roza v obliki kapsul, oboevypuklye na eni strani tablet natiska "GX LL7";

Sestava. 1 tableta vsebuje 700 mg fosamprenavirja (v obliki kalcijevih antacidov);

Druge sestavine: mikrokristalna celuloza, natrijeva kroskarmeloza, povidon K30, magnezijev stearat, koloidni silicijev dioksid, hipromeloza, titanov dioksid, triacetin, rdeči železov oksid.

Oblika sprosti zdravilo. Filmsko obložene tablete.

Farmakoterapevtska skupina. Zdravila za sistemsko zdravljenje. Zaviralci proteaze. Oznaka ATC: J05A E0H.

zdravila akcijski.

farmakodinamika. Fosamprenavir snov je predzdravilo amprenavirja. Ta sol monokalcijev fosfat ester amprenavirja, ki hidrolizira v anorganskega fosfata in amprenavirja aktivnega metabolita, ko se absorbira preko črevesnega epitela. Amprenavir - neproteinskega kompetitivni inhibitor proteaze HIV. Zavira sposobnost virusa za pritrditev proteaze predhodnikov poliproteinov potrebne za virusno replikacijo. To je dokazano, da ima majhno fosamprenavir protivirusno aktivnost ali pa je v celoti, ali pa ne zavira encimov v pogojih in vitro.

Amprenavir - je močan in selektiven zaviralec replikacije HIV-1 in HIV-2 v pogojih in vitro. In vitro študije so pokazale sinergizma amprenavir v kombinaciji z nukleozidnimi analogi, vključno didanozina, zidovudin, abakavir in inhibitorja proteaze, sakvinavir. V kombinaciji z indinavir, ritonavir in nelfinavir pripravek seštevajo.

Ko je skupna vloga fosamprenavirja z ritonavirjem (pri odmerkih fosaprenavir / ritonavir 700/100 mg dvakrat na dan ali 1 1 400/200 mg enkrat dnevno) površine pod krivuljo "koncentracija / čas" (AUC) v plazmi amprenavirja poveča za približno 2-krat in plazemska koncentracija (C, p) povečanje 4-6 krat v primerjavi z vrednostmi, dobljenih pri sprejemu eno fosamprenavirja (v odmerku 1 400 mg 2-krat dnevno). Obe kombinaciji fosamprenavir / ritonavir (pri odmerkih fosaprenavir / ritonavir 700/100 mg dvakrat na dan in 1 400/200 1 mg enkrat dnevno) vzdržuje plazemske koncentracije amprenavirja zgoraj

povprečne ІS vrednost₅₀ HIV pri velikem številu pacientov iz prvič zmagala zdravljenje inhibitor proteaze (povprečje ІS₅₀ vezavni protein = 0,146 g / ml), da so dobile zaviralci proteaze zdravljenja (povprečje ІS₅₀ vezavni protein = 0,90 mg / ml).

Fosamprenavir ne priporočamo kot samostojno zdravljenje preko hitrega pojava rezistence virusa.

Farmakokinetika.

Po peroralni aplikaciji, fosamprenavir hitro in skoraj popolnoma hidrolizira v amprenavir in anorganski fosfat, nato pa preide v sistemski obtok. Menijo, da pretvorba antacidi v amprenavirja pojavlja predvsem v epiteliju črevesja.

Ritonavir zavira presnovo z inhibicijo amprenavirja CYP3A4, kar vodi do povečanja plazemskih koncentracij amprenavirja.

absorpcija

Po napolniti fosaprenavira peroralnem odmerku 1 400 mg 2-krat na dan so amprenavir hitro absorbira in doseže maksimalno plazemsko koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja amprenavirja (Cmax) 4,82 ug / ml. Ta koncentracija se določi po okoli 1,3 urah po dajanju (Tmax).

Po prejemu tešče antacidov v tabletah in peroralnih vrednosti AUC tvorijo suspenzijo so enake. Po prejemu ustne raven suspenzijo Cmax 14% višja kot pri tablete sprejem.

Absolutna biološka uporabnost fosamprenavirja ni bila ugotovljena pri ljudeh.

Sprejem antacidi, v obliki tablet s maščobnih obrokom ni vplival na farmakokinetiko amprenavirja v primerjavi s sprejemom tablet na prazen želodec.

distribucija

Navidezni volumen porazdelitve po prejemu amprenavirja fosaprenavira znaša približno 430 litrov (6 l / kg za človeka s 70 kg telesne mase), ki vključuje veliko porazdelitev vrednost z amprenavirja penetracije Villeneuve v tkivo z sistemski obtok.

Amprenavir približno 90% veže na plazemske proteine: alfa₁-glikoprotein in na albumin, z veliko afiniteto do glikoproteina.

metabolizem

Po peroralni aplikaciji, fosamprenavir hitro in skoraj popolnoma hidrolizira v amprenavir in anorganski fosfat se absorbira preko črevesnega epitela. Presnovi predvsem v jetrih, manj kot 1% zdravila izloči v urinu. Glavna presnovna pot poteka preko citokroma encim CYP3A4 P₄₅₀. Zato je treba drogami induktorji, zaviralci ali CYP3A4 substratov v kombinaciji z amprenavir uporabljati previdno.

vzreja

Amprenavir razpolovna doba je 7,7 ure. Glavna pot skozi odpravo amprenavirja presnove v jetrih z izločanjem manj kot 1% zdravila v urinu nespremenjeni. Metaboliti predstavljajo približno 14% amprenavirja uporabljenega odmerka v urinu in približno 75% - v blatu.

otroci

Farmakokinetika fosamprenavirja niso preučevali pri otrocih.

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starejših od 65 let, farmakokinetika fosamprenavirja niso preučevali. Pri zdravljenju starejših bolnikih je treba upoštevati možnost pojava teh jeter, ledvic in srčno-žilne bolezni, sočasne bolezni ali drugih drog.

odpoved ledvic

niso bile opravljene posebne študije pri bolnikih z okvaro ledvic. Manj kot 1% terapevtskega odmerka zdravila se izloči v urinu. Vpliv ledvične okvare na izločanje amprenavirja bi moral biti minimalen, tako da spremenite odmerek antacidi, ni potrebno.

odpoved jeter

Podatki o uporabi antacidov za zdravljenje bolnikov z okvaro ledvic so omejene. Po farmakokinetičnih študijah pri bolnikih, ki niso okuženi z virusom HIV, območje pod krivuljo "koncentracija / čas" za amprenavir (AUC) večja za približno 2,5 in 4,5 krat pri bolnikih z zmerno in hudo cirozo jeter, v tem zaporedju, s tako relativno zdravih pacientih. Potrditev amprenavir tudi bistveno zmanjšalo pri bolnikih s cirozo v primerjavi s tistimi pri zdravih osebah.

Pri bolnikih z okvaro jeter bo morda treba spremeniti odmerjanje.

Indikacije za uporabo.

Zdravljenje okužbe z virusom HIV pri odraslih (z nizkim odmerkom ritonavirja v kombinirani terapiji).

Postopek uporabe in odmerek.

Zdravljenje je treba začeti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov, okuženih z virusom HIV.

Zdravilo dajemo peroralno, tablete se lahko vzame s hrano ali brez nje.

Zdravilo se proizvaja tudi v obliki raztopine za oralno uporabo in se lahko uporabi, če bolnik težko pogoltniti tablete.

Odrasli (18 let in starejši)

Bolniki, ki prejemajo zdravljenje za prvič

Fosamprenavir 1 400 mg 1-krat na dan, plus 200 mg ritonavirja 1-krat na dan.

Fosamprenavir 700 mg 2-krat na dan plus ritonavir 100 mg 2-krat na dan.

Bolniki, ki so bili zdravljeni z zaviralci proteaze

Fosamprenavir 700 mg 2-krat na dan plus ritonavir 100 mg 2-krat na dan.

Uporaba antacidi 1 krat na dan z ritonavirjem ni priporočljiva za bolnike, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz.

Vse označene režime je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

To ni priporočljivo uporabiti večji od odobrenih odmerkih fosamprenavirja in kombinacije ritonavirja.

Otroci (do 12 let) in mladostniki (12 - 17 let)

Varnost in fosamprenavir učinkovitost v kombinaciji z ritonavirjem za zdravljenje te skupine bolnikov, ki niso opredeljene

odpoved ledvic

Spreminjanje odmerka ni potrebno.

odpoved jeter

Pri ljudeh, je fosamprenavirja pretvori v amprenavir. Predvsem z odpravo amprenavirja in ritonavirja je presnova v jetrih. Ker so podatki o uporabi kombinacije fosamprenavirja in ritonavirja pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter omejeni, lahko posebna priporočila glede odmerjanja je treba storiti. Zato je treba fosamprenavirja v kombinaciji z ritonavirjem je treba uporabljati previdno pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro, in se ne smejo uporabljati za zdravljenje bolnikov s hudo odpovedjo jeter.

stranski učinek

V večini primerov (več kot 5% bolnikov) neželeni učinki so ga omogoča prebavil (slabost, driska, bolečine v trebuhu in bruhanje) in glavobol. Večina neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem fosamprenavirjem / ritonavirjem so bili blagi do zmerni, je prišlo na začetku zdravljenja in redko omejena. Za mnoge od teh reakcij je še vedno nejasno, in res jih povzroča uporaba antacidov ali zaradi uporabe sočasno predpisanih zdravil za zdravljenje okužbe z virusom HIV, ali je posledica same bolezni.

Najpogostejši neželeni učinki vsaj zmerne jakosti (2. stopnji in višji) zaradi droge študije v dveh velikih kliničnih študijah so prikazani spodaj. Povzel vse neželene dogodke, ki so se pojavili v vsaj 2% bolnikov.

Neželeni učinki so razvrščeni za organe in sisteme telesa in pogostosti pojavljanja. Frekvenca je pogosto opredeljena kot (1% - <10%).

Živčevja: glavobol.

Prebavni trakt: driska, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, napenjanje.

Presnovne in prebavne motnje: hipertrigliceridemija

Bolezni kože in podkožja: izpuščaj.

Splošni in kršitve na mestu injiciranja: utrujenost.

Med zdravljenjem se lahko pojavijo kožni ali makulopapulozni kožni izpuščaj z ali brez srbenja. Značilno je, da takšen izpuščaj izgine brez zdravljenja in ni treba, da prekine obravnavo fosamprenavirja /.

Hude ali nujno nevaren izpuščaj, vključno s Stevens-Johnsonov sindrom redko pojavi pri manj kot 1% bolnikov, vključenih s kliničnimi študijami. V primeru hudega izpuščaja, izpuščaja, če je blago ali zmerno intenzivnostjo spremlja sistemske znake ali simptome, od sluznice, je treba zdravljenje fosamprenavir / ritonavir prekiniti.

Nekateri bolniki, ki so bili na kombiniranem zdravljenju s protivirusnimi zdravili, ki vključujejo inhibitorje proteaze, je bilo prerazporeditve telesnega maščevja, vključno z zmanjšanjem perifernega podkožnega maščevja, povečano trebušnega maščevja, hipertrofijo mlečnih žlez in akumulacije maščobe v retrotservikalnoy območju. Ko Združene načini zdravljenja uporabljajo zaviralci proteaze bili primeri metabolnih nepravilnosti, vključno hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, inzulinske rezistence ali hiperglikemijo.

Bolniki, ki so bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zaviralci proteaz, so opazili primere bolezni diabetes, pojav hiperglikemije ali poslabšanju obstoječe sladkorne bolezni.

To so poročali o povečanju števila primerov CPK, mialgija, miozitis in redko - rabdomioliza pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zaviralci proteaz, bolj specifično, a ti primeri so bili za kombinirano terapijo z nukleozidnih analogov.

Poročali so o povečani pojavnosti spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo ki so bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zaviralci proteaze.

Na splošno klinično pomembnih nenormalnosti laboratorijskih izvidov (3. ali 4. faza), ki bi lahko nastale v fosamprenavirja zdravljenje v kombinaciji z ritonavirjem in o pojavu katerih so poročali pri 2% ali več bolnikov je povečanje ALT, AST, serumski lipaze in trigliceridov. so opazili povečanje skupne ravni holesterola v manj kot 2% bolnikov.

Kontraindikacij.

Preobčutljivost fosamprenavirja amprenavir ali katero koli drugo sestavino, ki je vključen v pripravo.

Huda okvara jeter.

Fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem se ne sme uporabljati hkrati z zdravili z ozkim terapevtskim indeksom, ki je substrat za citokrom P₄₅₀ 3A4 (CYP3A4). Skupna uporaba teh zdravil lahko privede do kompetitivno inhibicijo presnavljanja teh zdravil in ustvariti možnost pojava resnih in življenjsko nevarnih stranskih reakcij, kot so srčne aritmije (z uporabo, npr, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid), dolgotrajno sedacijo ali zaviranje dihanja ( tiazoli, midazolam), periferni vazospazem ali ishemična (ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin).

Ritonavir tudi zavira CYP2D6 in vitro ter in vivo, toda manj ukrep kot CYP3A4. Fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem se ne sme dajati skupaj z drugimi zdravili, ki so v veliki meri odvisne od presnove CYP2D6 in povišal koncentracijo v plazmi povezana z resnimi in / ali smrtno nevarno rezultatov. Ta zdravila vključujejo flekainid in sam propafenon (za več informacij o ostalih možnih interakcij ritonavirja za zdravljenje njegove zdravstvene navodila za uporabo).

Fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem se ne sme uporabljati skupaj z rifampicin zaradi pričakovanega znatnega zmanjšanja koncentracij amprenavirja v plazmi.

Preveliko.

Amprenavir protistrup ni znan. Znano je, ali lahko na daljavo iz telesa amprenavirja trebušni votlini ali hemodializo. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pod strogim zdravniškim nadzorom ugotoviti znake toksičnosti in vodenje standardno vzdrževalno zdravljenje, če je potrebno.

Značilnosti uporabe.

Bolnike je treba opozoriti, da fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem, kakor tudi katero koli drugo protiretrovirusno zdravilo ne ozdravi okužbe z virusom HIV, se lahko pojavijo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe z virusom HIV. Bolnikom je treba pojasniti, da za sedanje protiretrovirusno zdravljenje, vključno s kombinacijo fosamprenavir / ritonavir, ne zagotavljajo preprečevanje prenosa virusa HIV na druge osebe s spolnim ali krvi stiku. Zato se moramo še naprej uporabljajo ustrezne varnostne ukrepe.

Fosamprenavir vključuje sulfanamidny komponento. Potencial navzkrižno občutljivost med sulfanamidami in fosamprenavirja ni znan. Po osnovni kliničnih raziskav, poveča tveganje za izpuščajev pri bolnikih z alergijo na sulfanamidy, ki je prejela fosemprenavir, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so bili zdravljeni s fosamprenavirjem, vendar ni imel alergijo na sulfanamidy zgodovino, ni bilo. Vendar pa je treba fosamprenavir / ritonavir uporabljati previdno pri bolnikih z znano alergijo na sulfanamidy.

Varnost in učinkovitost antacidi pri zdravljenju otrok in mladostnikov niso razkrili.

Uporaba fosamprenavirja z ritonavirjem v višji od odobren, odmerek vodi k povečanju ravni transaminaz pri nekaterih bolnikih in je ni priporočljivo uporabljati.

Človeška jetra / ledvice: Ni zadostnih podatkov na farmakokinetiko in varnost kombinacije antacidov / ritonavir za zdravljenje bolnikov s pomembno jeter in ledvic. Predvsem s presnovo in izločanje amprenavirja in ritonavifru je jetra, zato fosamprenavir / ritonavir je treba uporabljati previdno pri bolnikih z blago ali zmerno izpada faze jeter in se ne sme dajati bolnikom s hudo jetrno okvaro. Bolniki s hepatitisom B ali C ali znatnega povečanja ravni transaminaze Tveganje povečanja ravni transaminaze se kot odziv na zdravljenje poveča. Potrebne laboratorijske teste je treba opraviti pred začetkom zdravljenja in redno med zdravljenjem.

Ker je ledvični očistek ritonavirja, amprenavirja, in je zelo nizka pri bolnikih z ledvično insuficienco ni pričakovati, da bi povečali stopnjo koncentracije zdravila v plazmi. Amprenavir in ritonavir imajo visoko raven vezavo na krvne beljakovine, zato je malo verjetno, da lahko hemodializa ali peritonealna dializa učinkovito odstraniti iz telesa.

Zdravila - Potencial interakcije.

Amprenavir in ritonavir zaviralec citokroma encima CYP3A4 P₄₅₀. Zato fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem lahko poveča plazemske koncentracije zdravil z ozkim terapevtskim indeksom, ki so substrati za citokrom CYP3A4, ni priporočljivo, da jih uporabljajo skupaj. Obstaja več zdravil, ki so induktorji, zaviralci ali substrati CYP3A4, ki lahko povzročijo, da resna in / ali življenjsko nevarnih interakcij drog, vendar previdno fosamprenavirja v kombinaciji z ritonavirjem je treba dajati s temi zdravili.

Ne priporočamo skupno uporabo fosamprenavirja in ritonavirja s halofantrinom kot povečevanjem koncentracije halofantrin, lahko poveča tveganje za take resne posledice, kot so srčne aritmije.

inhibitorji metabolizma hidroksi-3-metilglutaril-koencima A (HMG-CoA) reduktaze lovastatin in simvastatin veliki meri odvisna od CYP3A4, tako da skupna uporaba antacidov in ritonavirja z lovastatinom ali simvastatinom ne priporočamo pregled s povečanim tveganjem za miopatije, vključno z rabdomiolizo. Prav previdno fosamprenavirja in ritonavirja so dajali skupaj atorvastatin, ki se presnavlja s CYP3A4. V tem primeru, bi morali zmanjšati odmerek atorvastatina. V situaciji, ko je zdravljenje prikazanem celoletno HMG-reduktaze priporočljiva pravastatin ali fluvastatin.

Delitev fosamprenavirja z ritonavirjem in flutikazon propionata ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, ni priporočljivo, razen če možne koristi zdravljenja ne bo presegla tveganja sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s sindromom in funkcijo zaviranja Cushingovim nadledvičnih žlez (glej. Oddelek "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").

Ker amprenavir in ritonavir sta zaviralca izoencima CYP3A4, ki dejavno sodeluje pri presnovi zdravila, in v zvezi s povečano stopnjo bepridilu plazme, poveča tveganje za nastanek življenjsko nevaren aritmija. Zato fosamprenavir uporabljati previdno skupaj z bepridilom.

lahko pojavijo Seryozna in / ali varna bistvena interakcija med amprenavirja in amiodaron, lidokaina (sistemskega) triciklični antidepresivi, kinidin in varfarina. Priporočena spremljanje koncentracij (varfarin - mednarodni normirane primerjave) teh zdravil, saj lahko zmanjša tveganje za morebitne težave z varnostjo v kombinirano uporabo teh zdravil.

Delitev fosamprenavirja z inhibitorji fosfodiesteraze-5 (FDE-5) (npr sildenafila) ni priporočljiva. Delitev fosamprenavirja, ritonavir inhibitorji FDE-5 lahko močno poveča koncentracijo inhibitorjev 5-FDE in povzročijo neželene stranske učinke, vključno hipotenzija, sinkopa, zamegljen vid in priapizem.

Delitev amprenavir z rifabutina poveča za 200% v plazemsko koncentracijo rifabutina. Če nanesemo istočasno tudi ritonavirja rifabutsina koncentracijo še poveča, tako da ni manjša od 75% rifabutsina priporočljivo zmanjšati odmerek z združevanjem z fosamprenavirja in ritonavirja. Bolniki morajo biti na kliničnih opazovanj.

To ni priporočljivo uporabljati kombinacijo skupno fosamprenavirjem / ritonavirjem in izdelki, ki vsebujejo Hypericum perforatum (šentjanževka). Farmakokinetične študije indinavir pokazale, da Hypericum perforatum (šentjanževka), lahko zmanjša koncentracijo amprenavirja in / ali ritonavirja v primeru skupne uporabe.

Glede na možnost presnovnih interakcij z amprenavirjem, lahko prepreči učinkovitost spremembe hormonskih kontraceptivov v skupni uporabi, vendar so informacije napovedati narava te interakcije ni dovolj. Zato je priporočljivo uporabiti alternativne metode kontracepcije žensk v rodni dobi.

Amprenavir in ritonavir zmanjša koncentracijo metadona v krvni plazmi. Zato, če je kombinirana s fosamprenavirjem in ritonavirjem je treba spremljati bolnike za znake odtegnitvenega sindroma opiatov. Priporočila za prilagajanje odmerka metadona v primeru skupne uporabe z fosamprenavirja danes ne obstaja.

Ritonavir, ki je inhibitor CYP3A4, CYP2D6 in tudi inhibira induktorja CYP1A2, CYP2C9 in glukuronilno transferaze. Fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem se ne sme uporabljati skupaj z zdravili, katerih presnova odvisne od CYP2D6 in ki se poveča glede na stopnjo koncentracije v plazmi povezana z resnimi in / ali smrtno nevarnih rezultatov (flekainid in propafenon).

Izpuščaj / kožne reakcije: večina bolnikov z blago do zmerno izpuščaja more nadaljevati zdravljenje fosamprenavir. Ustrezni antihistaminiki lahko lajšanje srbenje in pospeši zdravljenje izpuščaja. Smrt ali nevarne vitalne kožne reakcije, vključno Stevens-Johnsonov sindrom, redko pojavili pri manj kot 1% bolnikov, vključenih kliničnih študijah. V primeru hudega izpuščaja, izpuščaja, če je blago ali zmerno intenzivnostjo spremlja sistemske znake ali simptome, od sluznice, je treba fosamprenavir zdravljenje prekiniti.

Bolniki s hemofilijo: obstajajo poročila o povečani pojavnosti krvavitev, vključno s spontanimi kožnimi hematomov in hemarthrosis pri bolnikih s hemofilijo A in B, ki so bili zdravljeni z zaviralci proteaze. Nekateri bolniki dodatno zdravljenje faktorja VIII. Več kot polovica prijavljenih primerov zdravljenje z zaviralci proteaze smo nadaljevali ali ponovleno po prekinitvi zdravljenja. Smejo imeti vzročne povezave, čeprav je njen mehanizem delovanja niso preučevali. Zato je treba bolnike s hemofilijo biti obveščeni o možnosti za njihovo krepitev krvavitev.

Hiperglikemija: pri bolnikih, ki se zdravijo s protiretrovirusnimi zdravili, vključno z zaviralci proteaze, lahko povzroči diabetes mellitus, hiperglikemija ali poslabšanje obstoječe sladkorne bolezni. Nekateri bolniki za zdravljenje zapletov, potrebnih namen ali popravek odmerek insulina ali peroralnih hipoglikemičnimi zdravili. Obstaja nekaj poročil o pojavu diabetične ketoacidoze. Vzročna povezava med uporabo zaviralcev proteaze in pojavu teh zapletov niso nameščeni.

Prerazporeditvijo telesnega maščevja: Kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, tudi režimi z odpravo inhibitorjev proteaze, ki je povezano s prerazporeditvijo / akumulacije telesnega maščevja v telesu pri nekaterih bolnikih. Vzročna povezanost ni bila ugotovljena.

Sindrom imunske podaljšanje: pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob začetku protiretrovirusno zdravljenje lahko vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe in vodi do resnega kliničnega stanja ali poslabšanje simptomov. Značilno je, da so ti učinki pojavijo v prvih tednih ali mesecih zdravljenja s protiretrovirusnimi zdravili. Primerni riti to retinitis s citomegalovirusom, fokalna ali generalizirane infekcije s Mycobacteria ali da s Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pljučnice povzročene. Vsak vnetnih pojavov, je treba preiskati, brez odlašanja in zdravljenje jih sproži, če je potrebno.

nosečnost

Fosamprenavir se med nosečnostjo uporabljati le, če bo korist za mater zdravila bolj možnega tveganja za plod.

dojenje

Glede možnosti za prenos virusa HIV z materinim mlekom, je dojenje.

Vpliv na sposobnost vožnje in uporabo drugih mehanizmov

Študije o študijo o vplivu zdravila na sposobnost vožnje in drugi ni bil mehanizmi.

Medsebojno delovanje z zdravili.

Pri uporabi kombinacija ritonavira in fosamprenavir profilom presnovnih interakcij ritonavirja lahko prevladujoč, saj je ritonavir močan zaviralec CYP3A4. Če začne zdravljenje fosamprenavir z ritonavirjem je treba prizadevati za dokončanje navodila za uporabo v medicini ritonavirja.

Ritonavir je močan zaviralec citokroma P₄₅₀ njegova encim CYP3A. Ritonavir tudi zavira CYP2D6 in inducira CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 in glukuronilno transferaze. Amprenavir je manj močan zaviralec CYP3A4, kot ritonavirja.

Izvedena je bila posebna Farmakokinetične študije, povezane z študiji interakcij med kombinacijo fosamprenavirja / in drugimi zdravili. Poleg tega je bila obsežne raziskave, povezane z študiji interakcij med amprenavirja, aktivnega metabolita fosamprenavirja in drugih drog. Ker fosamprenavir hitro in obsežno pretvori v amprenavir v epiteliju črevesja in zagotavlja primerljive amprenavirja farmakokinetiko, kadar se uporablja skupaj z ritonavirja rezultatov študij z amprenavirja, mogoče ekstrapolirati na fosamprenavirja.

Medsebojno delovanje CYP3A4: fosamprenavirja uporaba v kombinaciji z ritonavirjem lahko spremenijo farmakokinetiko drugih zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4.

Interakcija z vključitvijo CYP2D6: ritonavir je zaviralec CYP2D6. Zato fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem lahko poveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se presnavljajo preko CYP2D6 (flekainid, propafen).

Kontraindikacije združenje: fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem se ne sme uporabljati hkrati z zdravili z ozkim terapevtskim indeksom, ki je substrat za citokrom P₄₅₀3A4 (CYP3A4). Skupna uporaba teh zdravil lahko privede do kompetitivno inhibicijo presnavljanja teh zdravil in ustvariti možnost pojava resnih in življenjsko nevarnih stranskih reakcij, kot so srčne aritmije (z uporabo, npr, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid), dolgotrajno sedacijo ali zaviranje dihanja ( tiazoli, midazolam), periferni vazospazem ali ishemična (ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin).

Ritonavir je zaviralec CYP2D6. Fosamprenavir v kombinaciji z ritonavirjem se ne sme dajati skupaj z drugimi zdravili, ki so v veliki meri odvisne od presnove CYP2D6 in povišal stopnjo koncentracije v plazmi je povezana z resnimi in / ali smrtno nevarno rezultatov. Ta zdravila vključujejo flekainid in sam propafenon.

Delitev fosamprenavirja in ritonavirja z rifampicin lahko močno poveča koncentracijo amprenavirja plazme.

protiretrovirusnih

Zaviralci proteaze, nenukleozidni

Efavirenz: delitev efavirenza (600 mg 1-krat dnevno) fosamprenavirja in ritonavirja na različne načine 1 krat na dan (fosamprenavir 1 400 mg 1-krat dnevno in ritonavir 200 mg 1-krat dnevno) zmanjša AUC amprenavirja plazmo za 13% in Cmin na 36%. S povečanjem odmerkov ritonavirja in 300 mg 1-krat dnevno v plazemske koncentracije amprenavirja podpira. Pri uporabi efavirenza (600 mg 1-krat dnevno) skupaj z ritonavirja in fosamprenavir načinih 2-krat dnevno (fosamprenavirja 700 mg 2-krat na dan in 100 mg ritonavirja 2-krat na dan) amprenavirja plazemske koncentracije niso bistveno spremenila.

Niverapin: AUC in Cmin amprenavirja zmanjša za 11% in 19%, Cmax se ne spremeni, če se uporablja fosamprenavirja (700 mg, 2-krat dnevno) plus ritonavir (100 mg, 2-krat dnevno) skupaj z nevirapina (200 mg, 2-krat dnevno) . AUC, Cmax in Cmin niverapina poveča za 14%, 13% oziroma 22%. Zato, če se uporablja v kombinaciji z niverapina fosamprenavirja (700 mg, 2-krat na dan) z ritonavirjem (100 mg, 2-krat na dan) vsaka odmerka ni potrebno spreminjati. Odmerjanja fosamprenavirja plus ritonavirja 1-krat na dan, niso preučevali.

Delavirdin: priporočila odmerkov, ki se nanašajo na fosamprenavirja / in ne delitve delavirdin.

Nukleozidi / nukleozidne reverzne transkriptaze: ni potrebe po prilagoditvi odmerka v kombinirano uporabo antacidov zidovudina, didanozina, stavudin, lamivudin in tenofovir abakovirom.

Zaviralci proteaze: priporočila Doza, ki se ukvarjajo z delitvijo fosamprenavirja v kombinaciji z ritonavirjem in drugimi zaviralci proteaz ni.

Lopinavir / ritonavir: Cmax, AUC in Cmin lopinavirja zmanjšala za 30%, 37% in 52%, v tem zaporedju, s kombinacijo lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2-krat na dan 2 tedna) z fosamprenavirja / ritonavirja (700 mg / 100 mg 2-krat na dan 2 tedna). Cmax, AUC in Cmin amprenavirja zmanjša za 58%, 63% in 65% oz.

Cmax, AUC in Cmin lopinavirja ni spremenila (v primerjavi z vrednostmi, ki so jih opazili pri uporabi lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg 2-krat na dan 2 tedna) s kombinacijo lopinavir / ritonavir (533 mg / 133 mg 2-krat dnevno 2 tedna) fosamprenavirja (1 400 mg 2-krat na dan, 2 tedna). Cmax, AUC in Cmin amprenavirja zmanjša za 13%, 26% in 42% v primerjavi z vrednostmi, ki so bile opažene pri uporabi fosamprenavirja / ritonavirja 700/100 mg 2-krat na dan 2 tedna.

Ustrezni odmerki kombinacije glede varnosti in učinkovitosti še niso opredeljeni.

Indinavir: bolniki so prejeli amprenavir obravnava (750 ali 800 mg trikrat na dan) in indinavir (800 mg 3-krat na dan) za 2 tedna. Cmax, AUC in Cmin amprenavirja poveča za 18%, 33% in 25% oz. V primerjavi s zgodovinskih podatkov Cmax, AUC in Cmin indinavir zmanjšala za 22%, 38% in 27% oz.

Sakvinavir: bolniki so prejeli amprenavir obravnava (750 ali 800 mg trikrat na dan) in sakvinavirja (800 mg 3-krat na dan) za 2 tedna. Cmax, AUC in Cmin amprenavirja zmanjšal za 37%, 32% oziroma 14%. V primerjavi s zgodovinskih podatkov Cmax, AUC in Cmin sakvinavirja vyrostayut 22%, so se zmanjšali za 19% in 48% oz.

Nelfinavir: bolniki so prejeli amprenavir obravnava (750 ali 800 mg trikrat na dan) in nelfinavir (750 mg 3-krat na dan) za 2 tedna. Cmax in Cmin amprenavirja zmanjšal za 14% in 189% zbilshuvalos oz. V primerjavi s Cmax, AUC in Cmin zgodovinskih podatkov nelfinavir vyrostayut 12%, 15% oziroma 14%.

Antibiotiki / antimikotiki

Klaritromicin: ritonavir poveča plazemske koncentracije klaritromicina. V kombinaciji s fosamprenavirjem in ritonavirjem pri zdravljenju bolnikov z ledvično odpovedjo je treba zmanjšati odmerek klaritromicina.

Eritromicin: farmakokinetične študije, povezane s preučevanjem fosamprenavir in eritromicina delitev je bila izvedena, vendar je raven obeh zdravil v plazmi se lahko poveča, če se uporablja skupaj.

Ketokonazol / itrakonazol: amprenavir in ritonavir poveča koncentracijo ketokonazola v plazmi in verjetno poveča koncentracijo itrakonazola. Visoki odmerki ketokonazola in itrakonazola (več kot 200 mg na dan), niso priporočljivi, kadar se uporablja skupaj z ritonavirjem in fosamprenavirja brez vrednotenje primerjavo koristi / tveganja in pozorno spremljanje stranskih učinkov ketokonazola in itrakonazola.

Rifampicin: rifampicina je močan induktor CYP3A4. Delitev z amprenavirja zmanjša Cmax in AUC amprenavirja za 92% in 82% oz. Rifampicin se ne sme uporabljati skupaj s kombinacijo fosamprenavirja /.

Rifabutin: delitev amprenavir s rifabutina posledico povečanje 200% pri plazemskih koncentracij rifabutina (AUC) in poveča rifabutinassotsiirovannye neželene učinke. V kombinaciji z ritonavirja predvidoma v koncentraciji rifabutina še povečala. Ko je treba skupna uporaba fosamprenavirja z ritonavirjem odmerka rifabutina zmanjša za vsaj 75%. Morda bo potrebno še dodatno zmanjšati odmerek.

druge droge

Antacidi: AUC in Cmax amprenavirja zmanjšala za 18% in 35%, medtem ko Cmin zbilshuvalos 14% z enkratnim odmerkom 1400 mg antacidov skupaj z delovnega mesta 30 ml dozo celotnega suspenzije antacida (kar ustreza 2,75 g aluminijevega hidroksida in 1,8 g magnezijevega hidroksida). Ko odmerjanju skupna uporaba teh zdravil prilagajanje ni potrebno.

antagonisti H₂-histamin receptorjev: amprenavirja ravni v serumu se lahko zmanjša, kadar se uporablja v kombinaciji z antagonisti H₂-antagonistov histaminskih receptorjev (npr ranitidin in cimetidin). Delitev ranitidina (300 mg / odmerek) z fosamprenavirja (1 400 mg / odmerek) zmanjša koncentracijo amprenavirja v plazmi za 30% in Cmax za 51%, medtem ko Cmin amprenavirja ni spremenila. Ko odmerjanju skupna uporaba teh zdravil prilagajanje ni potrebno.

protonske črpalke inhibitorji: delitev esomeprasol (20 mg x 4-krat dnevno) fosamprenavirja (1200 mg x 2-krat na dan) za 14 dni, ne spremeni AUC amprenavirja plazmo, njegovo najvišje in najnižje koncentracije v plazmi, vendar poveča AUC esomeprazol v plazmi za 55% in upočasni urni koncentraciji maksimumom pri 1 h, medtem ko je najvišja koncentracija ne spremeni. Izmenjava esomeprazola (20 mg x 4-krat na dan) in fosamprenavirja (700 mg x 2-krat dnevno) v kombinaciji z ritonavirja (100 mg x 2-krat dnevno) 14 dni ne spremeni AUC amprenavirja v plazmi njegova največja in minimalna plazemska koncentracija, brez sprememb v vrednosti plazemske AUC esomeprazola in njegovo koncentracijo maksiamalnuyu pa podaljša čas, da dosežejo maksimalno koncentracijo na 1 uro. Ko je potrebna skupna uporaba teh zdravil bodisi korekcijski odmerek teh zdravil.

Pri nekaterih zdravil, ki lahko povzročijo resne ali smrtno nevarnim stranskih učinkov, kot so amiodaron, kinidin, lidokaina (za sistemsko zdravljenje), triciklični antidepresivi, morajo varfarin spremljati njihovo koncentracijo v krvni plazmi. Pri uporabi te priprave spremlja njihova koncentracija v serumu lahko zmanjšajo potencialno nevarnost v kombinaciji z fosamprenavirja uporabe.

Zdravila, navedene spodaj, so ritke zdravili, ki so substrati, zaviralci ali induktorji CYP3A4, ki lahko medsebojno delujejo z fosamprenavirja v kombinaciji z ritonavirjem na njihovo skupno uporabo. Ta seznam ni izčrpen. Klinični pomen teh možnih interakcij ni znan in ni bila raziskana. Zato je pri bolnikih, ki se zdravijo s kombinacijo antacidi / ritonavirja s temi zdravili je treba nadzorovati, da ugotovi znake toksičnosti, povezane s temi zdravili.

Antikonvulzivi: rabo z antikonvulziva, ki je znano, da induktorji encimov (fenitoin, fenobarbital in karbamazepin) lahko povzroči zmanjšanje plazemske koncentracije amprenavirja.

Benzodiazepini: alprazolam, klorazepata, midazolam in triazolam - lahko poveča njihovo koncentracijo v plazmi, ki bi okrepila njihovo delovanje.

Kalcijevih kanalčkov: amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin in verapamil - lahko poveča njihovo koncentracijo v plazmi, ki vodi k povečanju njihovega delovanja in toksičnosti.

Deksametazon: lahko inducira CYP3A4 in zmanjša plazemske koncentracije amprenavirja.

Zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije: Na osnovi podatkov za druge inhibitorjev proteaze, koncentracijo 5-FDE (npr sildenafil) v plazmi znatno povečal v kombinaciji s ritonavir, fosamprenavirja, in lahko vodi do povečanja FDE-5 inigibitorov povezanih stranskih učinkov. Delitev ni priporočljivo.

Flutikazon propionat (interakcija z ritonavirjem) za podatkovne klinično dosildzhennya kjer ritonavir kapsula 100 mg x 2-krat dnevno uporabimo skupaj z 200 ug intranazalno flutikazon propionata (1 časovnem dan) za 7 dni pri zdravih osebah, raven flutikazon propionata v plazmi znatno povečala, ker kortizola stopnjah, ki jih telo je zmanjšana za približno 86%. Večja sistemski učinek se pričakuje, če se bo uporabljala aplikacija vdihavanje flutikazon skozi usta.

Sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in zaviranje delovanja nadledvične žleze opazili pri bolnikih, ki so dobivali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno flutikazonproprionata. Takšna interakcija se pričakuje tudi pri uporabi drugih kortikosteroidov, ki se presnavljajo s P450 3A (gl. Poglavje "Značilnosti uporabe").

Zato se je treba izogibati delitev flutikazonpropionata in ritonavirja, razen če je korist za bolnika večje od tveganja za sistemsko neželeni učinki korikosteroidnyh.

Halofantrin: v kombinaciji z ritonavirjem in fosamprenavir koncentraciji halofantrina v plazmi lahko poveča in vodi do neželenih učinkov povečanega galofantrinassotsiirovannyh kot aritmije. Delitev ni priporočljivo.

HMG-CoA reduktaze: HMG-CoA reduktaze veliki meri odvisne od presnove CYP3A4. Pričakuje se, da znatno povečajo plazemske koncentracije zdravila, kot lovastatin in simvastatin, v kombinaciji z fosamprenavirja uporabo in ritonavirja. Ker lahko povišane koncentracije inhibitorjev HMG-CoA reduktaze poskrbi za miopatije, vključno z rabdomiolizo, ni primerna za njihovo skupno uporabo z fosamprenavirja in ritonavirja. Cmax, AUC Cmin atorvastatina poveča za 184% in 153% in 73%, v tem zaporedju, kadar se uporabljajo skupaj atorvastatina (10 mg 1-krat na dan, 4 dni) in fosamprenavirja / (700 mg / 100 mg 2-krat na dan 2 tedna ). Cmax, AUC in Cmin amprenavirja niso spremenile. Ko se uporablja skupaj z ritonavirjem in fosamprenavirjem atorvastatina je treba uporabiti v odmerku največ 20 mg na dan in skrbno spremljanje stanja bolnika ugotoviti atorvastatin znake toksičnosti. Presnova pravastatina in fluvastatina ni odvisna od CYP3A4, in pričakuje se interakcije z zaviralci proteaze. Pri zdravljenju bolnikov prikazane inhibitorje inhibitorja HMG-CoA reduktaze, priporočamo uporabo pravastatina in fluvastatina.

Imunosupresivi: ciklosporin plazemske koncentracije, rapamicina in takrolimusa se lahko poveča v kombinaciji z ritonavir in fosamprenavir. Zato je za stabilizacijo ravni potrebne spremljanje njihovih terapevtskih koncentracij.

Metadon: amprenavir in ritonavir zmanjša koncentracijo metadona. Torej, če se metadon uporablja skupaj s fosamprenavirjem in ritonavirjem, je treba vzpostaviti tesno spremljanje simptomov opiatov odtegnitvenih simptomov pri bolniku in hkrati nadzor ravni metadona v plazmi.

Paroksetin: paroksetin koncentracija v plazmi se lahko znatno zniža, če se uporablja v povezavi z fosamprenavirja in ritonavirja. Odmerek paroksetina je treba ustrezno prilagoditi kliničnim učinkom (in učinkovitost).

Steroidi: estrogen, progesteron in nekateri glukokortikoidi lahko interakcijo z amprenavirja in ritonavirja, vendar ni dovolj podatkov, da napovedati vrsto teh interakcij. Po možne presnovne interakcije lahko razlikujejo učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Zanesljivo alternativa za ženske v rodni dobi je ovira kontracepcija.

Rastlina Hypericum: amprenavirja vrednosti se lahko zmanjša, kadar se uporablja v povezavi s preparati rastlinski Hypericum (Hypericum perforatum).

Pogoji in pogoji.

Hranite na temperaturi, ki ni višja od 30 ° C, v dosega otrok.

Rok - 3 leta.