Emend

emend (Emend)

Mednarodni in kemijsko ime: aprepitant- 5 - [[(2R, 3S) -2 - [(1 R) -1- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] etoksi] -3- (4-fluorofenil) -4-morfolinil] metil] - 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

Glavni fizikalno-kemijske lastnosti:

80 mg kapsule: trda želatinasta kapsula № 2 belim neprozornim zgornjim in neprozorno belo telo z napisi "461" in "80 mg"Deponirane črno črnilo;

kapsule 125 mg: trda želatinasta kapsula № 1 z neprozorno roza pokrovčkom in neprozorno belo telo, z napisi "462" in "125 mg"Deponirane črno črnilo;

Sestava. 1 kapsula vsebuje 80 mg ali 125 mg aprepitant;

Drugi deli so: saharoza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, natrijev lavril sulfat.

Ovojnica kapsule - želatina, titanov dioksid.

Kapsula lupina 125 mg vsebuje rdeči železov oksid in rumeni železov oksid.

Oblika sprosti zdravilo. Kapsule.

Farmakoterapevtska skupina. Antiemetični agenti in preprečuje slabost.

Oznaka ATC A04A.

zdravila akcijski.

Video: MBAND - Vse pravilna (OST "popraviti")

farmakodinamika

Aprepitant je selektivni antagonist nevrokinin (NK receptorje₁) Z visoko stopnjo podobnosti s substance P osebo (nevropeptid substance P z tahikininski družini). Dodatne študije presejalni so pokazale, da Zdravljenje so vsaj 3000-krat bolj selektiven glede receptorjev NK₁ kot glede na drugi encim, nosilec, ionski kanal in receptorja lokalizacije, vključno s dopaminske in serotoninske receptorje, ki so predmeti pri CINV terapijo.

NK antagonisti_1-Receptorji zaradi delovanja na centralni živčni sistem zavre refleks bruhanja, ki ga citotoksičnih zdravil za kemoterapijo, kot inducirano cisplatin. V predkliničnih študijah in študijah pozitronske emisijske tomografije (PET) z uporabo človeške aprepitant Pokazalo se je, da prodre v možgane in se veže na NK_1-možganske receptorje. Aprepitanta Vpliv na centralni živčni sistem v dovolj dolgem obdobju, da zavira akutne in zapoznele faze bruhanje, refleks cisplatin poveča antiemetičnega delovanja in 5-HT antagonistov inducirano₃-Ondansetron kortikosteroidov receptorje in deksametazon.

farmakokinetika

absorpcija

Povprečna absolutna biološka aprepitant ko je uporaba skoraj v 60-65%, in čas za dosego maksimalne koncentracije (C_max) Pri pripravi krvne plazme je približno 4 Chasa (T_max). Za peroralno uporabo kapsul v standardni zajtrk nima klinično pomembnega vpliva na biološko aprepitanta.

Farmakokinetični parametri aprepitant še linearno odvisnost območju kliničnih odmerkov. V zdravem dvig mladih moških je 26% več kot v letu sorazmerno z odmerkom enkratni odmerek 80 mg do 125 mg, so imenovani s polnim želodcem.

Po peroralni uporabi Emend enkratnega odmerka 125 mg 1-dan in 80 mg enkrat na dan in na 2 in 3-dnevni AUC_0-24 je bila približno 19,5 ug-ur / mL in 20,1 mcg · VP / ml-1 in 3, in dan, v tem zaporedju. C_max 1,5 ug / ml in 1,4 ug / ml, je bila dosežena po približno 4 Chasa (T_max) V 1-in tretji dan oz.

distribucija

Aprepitanta več kot 95% vezana na plazemske proteine. Geometrijska srednja vrednost imaginarne volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vd_ss) Pri ljudeh je približno 66 litrov.

Aprepitanta prehaja skozi placento pri podganah in krvno-možgansko pregrado pri podganah. Študije z uporabo PET pri človeku kažejo, da aprepitant prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

metabolizem

Glavni del aprepitantom mogoče vložiti metabolizma. Pri zdravih mladih osebah aprepitant ustreza skoraj 24% radioaktivnosti v plazmi v roku 72 ur po prejemu ene same peroralnem odmerku 300 mg [¹⁴C] -aprepitanta, ki kaže na prisotnost metabolitov v plazmi. Sim metabolitov aprepitanta, ki so šibka, so bili identificirani v humani plazmi. Presnova aprepitanta izhaja predvsem z oksidacijo tetragidrooksalinovomu obroču in na njegovih stranskih verigah. in vitro študije na človeških jetrnih mikrosomov so pokazale, da aprepitant presnavlja predvsem sistem CYP3A4, majhen ukrep - sistem CYP1A2 in CYP2C19 in CYP2D6 presnavljajo sistemov, CYP2C9 in CYP2E1.

odprava

Zdi se Aprepitant predvsem metabolizma- aprepitanta se ne izloči skozi ledvice. Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka 300 mg [¹⁴C] -aprepitanta zdravih oseb, 5% radioaktivnosti najdemo v urinu in 86% - v blatu.

Potrditev iz plazme aprepitanta giblje od okoli 60 do 84 ml / min. Končna razpolovna doba traja od okoli 9 do 13 ur.

odpoved jeter

Emend dobro prenaša z blago in zmerno okvaro jeter. Po uporabi Emenda enkratnega odmerka 125 mg 1-dnevno in 80 mg enkrat na dan in 2 in 3. dan pri bolnikih z blago okvaro AUC oslabitve_0-24ch - Zdravljenje so 11% nižje v 1 dnevu in 36% nižje na dan 3 v primerjavi s takimi zdravih osebah, ki so vzeli zdravilo za isti tokokrog. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (7-9 točk za lestvico Child-Pugh) AUC_0-24ch - Zdravljenje so 10% večja v 1 dan in 18% večji na 3. dan, v primerjavi s takimi zdravih osebah, ki so vzeli zdravilo za isti tokokrog. To so odlične AUC_0-24ch vschitalis ni klinično pomembna, zato ni potrebe za spremembo režima doziranja Emenda pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro.

Klinični in farmakokinetičnih podatkov o bolnikih s hudo jetrno okvaro (>9 točk za lestvico Child-Pughu) odsotna.

odpoved ledvic

Emenda enkratni odmerek 240 mg je bil uporabljen pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo (CrCl < 30 мл/минут) и пациентам с почечным заболеваниям последнего стадии (ESRD), которые нуждаются гемодиализа.

Pri bolnikih s hudo AUC ledvično okvaro_0-¥- aprepitant skupno število (ni povezan in povezana proteinov) se je zmanjšala za 21% in C_max Se je zmanjšal za 32%, kot pri zdravih osebah. Pri bolnikih z ledvično bolezen zadnje postaje (KOL), ki so na hemodializi, AUC_0-¥- aprepitant skupno število zmanjšalo za 42% in C_max - 32%. Po rahlo aprepitant vezave na plazemske proteine ​​pri bolnikih z AUC bolezen ledvic unbinding imela farmakološko aktivno zdravilo nima pomembnega vpliva pri bolnikih z ledvično insuficienco, v primerjavi z na primer pri zdravih osebah. Hemodializa, ki je bila izvedena po 4 in 48 urah po doziranju znatno ukrep ne vpliva na farmakokinetiko aprepitanta- je bilo manj kot 0,2% odmerka v dializatu.

Ni potrebe za spremembo režima doziranja Emenda pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in pri bolnikih z ledvično boleznijo zadnji fazi (KOL), ki so na hemodializi.

Indikacije. V kombinaciji z drugimi antiemetičnimi sredstva za preprečevanje akutnih in umedlennenym napadi slabosti in bruhanja, ki ga začetnih in ponavljajočih tečajev povzročajo vysokoemetogennogo protirakovoy kemoterapijo, vključno s cisplatinom v visokih odmerkih.

Uporaba in odmerjanje. Zdravilo Emend uporablja za 3 dni kot del vezja, ki vključuje kortikosteroid in antagonist 5-HT₃.

Priporočeni odmerek Emenda - 125 mg na 1. okviru ene ure pred kemoterapijo (v-1 na dan) in 80 mg enkrat na dan zjutraj in 2 ali 3 dni.

tak sistem zdravljenja je bil uporabljen v kliničnih študijah:

* Emend so dajali peroralno 1 uro pred kemoterapijo v 1-dan, zjutraj na 2. in 3. dan.

** deksametazon smo dali 30 minut pred kemoterapijo v 1-dan zjutraj na 2 dni in 4 dni. odmerek deksametazona je izbran glede na interakcijo drog.

⁺ Ondansetron smo dali 30 minut pred kemoterapijo in 1-dnevno.

Emend lahko jemljete ne glede na obroke.

Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno. Izbira odmerka ni odvisna od spola in rase.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatinin v serumu < 30 мл/минут) или для пациентов с конечной фазой заболевания почек, которые находятся на гемодиализе, корректирование дозы не нужно.

Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro (5-9 točk za lestvico Child-Pugh) korekcijskega odmerka ni potrebno.

stranski učinek. Bolniki, ki so bili zdravljeni v skladu s shemo sprejemne aprepitanta, pogosto povzročila škodljive učinke zaradi sprejem priprave: kolcanje (4,6%), utrujenost / utrujenost (2,9%), povečanje ALT (2,8%), zaprtje (2,2%), glavobol (2,2%), anoreksija (2,0%).

Naslednji neželeni učinki, ki jih droge povzročajo je pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi aprepitantom, in so bili pogostejši kot pri standardni terapiji.

[Pogosto (>1/100, < 1/10). Редко (>1/1000, < 1/100)]

Kršitve limfnega sistema in krvi

Redko anemijo.

Presnova in prehrana

Anoreksija.

Redki: povečanje telesne mase.

Duševne motnje:

Redki: zmedenost, evforija.

Bolezni živčnega sistema

Deli: glavni bolečine.

Redki: omotica, nespečnost.

Kršitve oko

Redki: konjunktivitis.

Sluha in vestibularnega

Redki: tinitus.

srčne motnje

redki: bradikardija.

Kršitve dihal, sistem in seredostinnya

Redki: faringitis.

Bolezni prebavil

Pogosti: zaprtje, driska, dispepsija.

Redki: slabost, refluks kisline, motnje okusa, epigastrično nelagodje, obstipacija, gastroezofagealny refluksna bolezen, luknjanje duodenalni ulkus, bruhanje.

Kršitve kože in podkožnega tkiva

Redki: izpuščaj, akne, občutljivost za svetlobo.

Sečni sistem

Redki: poliurija.

Splošne težave

Pogosti: kolcanje, astenija / utrujenost.

Redki: bolečine v trebuhu, edem, zardevanje, kihanje.

laboratorijski izvidi

Pogosti: povečanje ALT in AST.

Redki: povečana alkalne fosfataze, hiperglikemija, mikroskopske hematurija, hiponatriemija.

Znakov škodljive dogodke, ki so se pojavili v več ciklih (6 ciklusov) kemoterapijo, so bili podobni tistim v 1. ciklusu.

V drugih kliničnih študijah poročajo o posameznih primerih resnih stranskih učinkov. To je poročal o Stevens - bolnika Johnson, ki je prejela aprepitant in kemoterapijo raka v drugi študiji simptome slabosti in bruhanja zaradi kemoterapije (preprečevanja CINV) povzroča. so poročali tudi o angioedem in urtikarijo pri bolniku, ki je prejemala aprepitant v študiji, v kateri so simptomi slabosti in bruhanja zaradi kemoterapije (non-CINV) ni povzročil.

Kontraindikacij.

Emend kontraindicirana pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za katerokoli sestavino formulacije.

Zdravila EMEND se ne sme uporabljati sočasno z pimozid, terfenadin, astemizol in cisaprid. Zatiranje izoencima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) aprepitanta lahko privede do povečane koncentracije teh zdravil v plazmi, ki lahko povzročijo resne ali življenjsko nevarne za reakcijo (glej. "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").

Preveliko.

Posebna Informacije v zvezi z obravnavo Emenda brez prevelikega odmerka. V primeru prevelikega odmerjanja je treba ustaviti sprejem Emenda in določiti skupno podporno terapijo, in spremljati. Zaradi antiemetičnega delovanja aprepitanta, zdravila, ki povzročajo bruhanje, bo neučinkovita.

Aprepitanta ni mogoče odstraniti s hemodializo.

Značilnosti uporabe.

Zdravilo EMEND je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki so sočasno jemljejo zdravila, ki se presnavlja predvsem za vse sistem CYP3A4- nekaterih kemoterapevtikov v sistem CYP3A4 presnavlja.

Skupna raba Emenda varfarin zmanjša protrombinski čas, kot poroča internacionalno normalizirano razmerje (INR). Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin je nenehno treba pozorno spremljati protrombinski čas (INR), da se vzpostavi in ​​vzdržuje želeno odmerek varfarina, po 3-dnevnega režima Emenda z vsakim ciklom kemoterapije (gl. "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").

Učinkovitost peroralnih kontraceptivov med uporabo s Emendom mogoče zmanjšati. Čeprav je 3-dnevni režim Emenda povezavi s peroralnih kontraceptivov ni bilo raziskano, je treba uporabiti alternativne metode kontracepcije in znana (glej. "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").

Nosečnost in dojenje

niso bile opravljene ustrezne in dobro kontroliranih študij pri nosečnicah. Zato lahko EMEND se med nosečnostjo le, če potencialne koristi zdravila večja od morebitnega tveganja za mater in plod.

Aprepitant se pojavi v mleku doječih podgan. Neznan, ali samo zdravilo v materino mleko. Ker se veliko zdravil izloča v materino mleko in zaradi možnosti pojava neželenih učinkov pri dojenčkih, povezana s čemer Emenda mati naj bi odločitev o prekinitvi dojenja ali o ukinitvi zdravila, upoštevajoč zadnje vazhnyst mamo.

Uporaba v Pediatrics

Varnost in učinkovitost uporabe Emenda za zdravljenje otrok so bile ugotovljene.

Uporaba za zdravljenje starejših

V kliničnih študijah, varnosti in učinkovitosti uporabe Emenda pri zdravljenju starejših (=> 65) ne razlikujejo od tistih pri mlajših bolnikih (< 65 лет). Для лиц пожилого возраста корректирование дозы не нужно.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Aprepitant je substrat, zaviralec in zmeren tok induktor CYP3A4. Aprepitant je tudi induktor CYP2C9.

Učinek aprepitanta na farmakokinetiko drugih zdravil

Zmerno deluje inhibitor aprepitanta CYP3A4 ali v kombinaciji z zdravili, ki se presnavljajo s sistemom CYP3A4, lahko poveča njihovo koncentracijo v plazmi.

Zdravila EMEND se ne sme uporabljati sočasno z pimozid, terfenadin, astemizol in cisaprid.

Aprepitanta lahko stimulirajo presnovo S (-) varfarina, ki se presnovi sistem CYP2C9. Delitev Emenda z zdravili, ki so poznani, da se presnovi s sistemom CYP2C9 lahko privede do zmanjšanja koncentracije teh zdravil v plazmi.

Malo verjetno je, da Emend interakcije z zdravili, ki so substrati za prevoz P-glikoproteina, kot je razvidno iz pomanjkanja interakcije Emenda z digoksinom v klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil.

5-NT antagonisti₃.

V kliničnih preskušanjih interakcij droge aprepitant vzbudil nobenega klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko ondansetrona ali granisetrona.

Kortikosteroidi.

Video: Emil Gystarov orodje Prikaži orodje predstava FERRAMENTA mostrar

Deksametazon. Pri uporabi sistema Emenda v odmerku 125 mg skupaj z deksametazonom, ki smo jo dali peroralno v odmerku 20 mg v 1 dnevu in in pri uporabi Emenda odmerku 80 mg na dan v kombinaciji z deksametazonom (8 mg) v 2-dnevno in v 5 dni, površina pod krivuljo "Koncentracija z uro" (AUC) deksametazon, je substrat CYP3A4 povečala za 2,2-krat v 1 dnevu in 5 u. V kombinaciji z uporabo Emendom običajnih peroralnih odmerkih deksametazona znižajo za skoraj 50%, da bi dosegli podoben učinek deksametazona na to, če se uporablja samostojno brez Emenda. Dnevni odmerek deksametazona, ki smo ga uporabili v kliničnih študijah z Emendom, ki kaže skoraj 50% zmanjšanje odmerka deksametazona (glej. "Način uporabe in upravo").

Metilprednizolon. Ko je skupna vloga Emenda shema - 125 mg v 1 dnevu in 80 mg na dan in na metilprednizolon 2 na dan 3 in intravensko v odmerku 125 mg 1-dan oralno v dozi 40 mg 2- in in 3-dnevni AUC metilprednizolon, substrat CYP3A4, povečala za 1,3-krat v 1 dnevu in za 2,5-krat na 3. dan. Skupna uporaba z običajno intravenozno Emendom metilprednizolon odmerka je treba zmanjšati za skoraj 25%, običajni oralni dozi - skoraj 50%, da bi dosegli učinek podoben takemu metilprednizolon, kadar se uporablja brez Emenda.

Kemoterapevtiki. Klinične študije Emend smo dajali z kemoterapevtikov, ki se v glavnem presnavljajo s sistemom CYP3A4: etopozid, vinorelbina, docetaksela in paklitaksela. Odmerke teh zdravil niso bili odkriti zaradi možnih interakcij zdravil. Vendar pa je priporočljivo, da bodite previdni in izvesti dodatno spremljanje bolnikov, ki prejemajo take formulacije (gl. "Značilnosti uporabe").

Varfarin. Emenda enkratni odmerek 125 mg dajemo 1 dan in 80 mg na dan in na 2 in 3-dnevni zdravo subektam da neprekinjeno traja varfarin. Čeprav ne vpliva Emenda AUC R (+) ali S (-) varfarina v plazmi na dan 3 niso opazili, malo mesto 34% zmanjšanja koncentracije S (-) varfarina spremlja zmanjšanje protrombinskega časa za 14% (kot je navedeno International normalizirano razmerje ali INR) 5 dni po končani terapiji Emendom. Bolniki, ki redno jemljejo varfarin, morate pozorno spremljati protrombinski čas, da se vzpostavi in ​​vzdržuje potrebno odmerek varfarina, po končanem 3-dnevnega režima v kemoterapevtskih Emenda vsakega cikla.

Peroralni kontraceptivi. Ko skupno aprepitanta uporaba enkrat na dan 14 dni na 100 mg kapsule s peroralnega kontraceptiva, ki obsega 35 mikrogramov etinilestradiola in 1 mg noretindrona, AUC etinilestradiola zmanjšala za 43% in AUC noretindrona - 8% - torej učinkovitost peroralnih kontraceptivi ali v kombinaciji s Emendom lahko zniža. Čeprav je 3-dnevni režim Emenda povezavi s peroralnih kontraceptivov ni bilo raziskano, je treba uporabiti alternativne metode kontracepcije ali podpore.

Midazolam. Ko je skupna vloga Emenda shema - 125 mg v 1 dan in 80 mg / dan 2 in dnevno 5 dni, z midazolam v enem odmerku 2 mg v 1-i in 5 dni in povečano AUC midazolama občutljiv substrat za CYP3A4, 2,3-krat - v 1 dnevu in 3.3. krat - do 5 dni. Možno je, da se upošteva učinke povišanih koncentracij plazmovyh midazolam ali drugih benzodiazepinov se metabolizirajo sistem CYP3A4 (alprazolam, triazolam), kadar se uporablja v povezavi s temi zdravili Emendom.

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko aprepitanta

Aprepitant je substrat za CYP3A4- tako delitev Emenda z zdravili, ki zavirajo aktivnost CYP3A4 lahko povzroči povečanje plazemskih koncentracij aprepitanta. Zato Emenda uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 (na primer, ketokonazol) Je treba obdelati z ostorozhnostyu- a rabo z zaviralci Emenda umerennodeystvuyuschimi CYP3A4 (na primer, diltiazem) ne povzroča klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije aprepitanta.

Aprepitant je substrat za CYP3A4, zato delitev Emenda z zdravili, ki močno stimulirajo aktivnost CYP3A4 (na primer rifampicin) lahko privede do zmanjšanja plazemske koncentracije aprepitanta, ki lahko povzroči manjše učinkovitosti Emenda.

Ketokonazol. Pri uporabi Emenda en sam odmerek 125 mg 5-dnevne in 10-dnevne režimih, ki obsega 400 mg na dan ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, AUC aprepitanta povečala skoraj 5-krat, in končno razpolovno dobo od plazemske povečala skoraj 3 krat. Pred delitev Emenda z močnimi zaviralci CYP3A4 je treba jemati z rezervo.

Rifampd. Pri uporabi Emenda en sam odmerek 375 mg 9 dnevnih in 14-dnevnih režimih, ki obsega 600 mg na dan rifampicin, močan induktor CYP3A4, AUC aprepitanta skoraj 11-krat in povprečna končna razpolovna doba plazemske zmanjšalo skoraj 3-krat. Emenda Skupna uporaba z zdravili, ki stimulirajo aktivnost CYP3A4 lahko povzroči zmanjšanje plazemske koncentracije aprepitanta in zmanjšuje učinkovitost Emenda.

Druge vrste interakcij

Diltiazem. Bolniki z blago do zmerno hipertenzijo, uporaba aprepitant 1 krat dnevno v obliki tablete, ki ustreza kapsule 230 mg, diltiazem v dozi 120 mg trikrat na dan 5 dni povzročila povečanje AUC aprepitanta 2-krat in istočasnim povečanjem AUC diltiazem 1,7-krat. Ti farmakokinetičnih učinkov ni povzročil klinično pomembnih sprememb na EKG srčni utrip, krvni tlak, razen sprememb, ki jih diltiazem povzročajo.

Paroksetin. Delitev Aprepitant 1 krat dnevno v obliki tablete, kapsule, ki ustreza 85 mg ali 170 mg paroksetin v odmerku 20 mg 1-krat na dan, povzročil zmanjšanje AUC aprepitanta in paroksetin skoraj 25%, medtem ko je C_max - skoraj 20%.

Pogoji in pogoji.

Hranite pri temperaturi pod 30 ° C v dosega otrok.

Rok - 4 leta.

Ti zdravilo ne more uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je označen na embalaži.