Podrobnosti o Sarkolizin - sarkolizin

Sarkolizin - Sarcolysinum.
Sopomenke: S.V.3007, Merfalan, Merphalan, NSC-14210, Phenylalanin Izgubljeni, fenilalanin dušikova gorčica, fenilamin gorčica, fenilamino dušikova gorčica, PAM, Racemelphalane, Racemelphalanum, Sarcochlorine, Sarcoclorin, Sarcolysin.
Sarkolizin prvič sintetizirali neodvisno sovjetske in britanskih raziskovalcev. Zdravilo pripada alkiliranje gorčice fuppy da reaktivni in je odgovoren za reakcijo alkiliranja. Osnova izmed glavnih struktura sarkolizina kombinacij citotoksično alkiliranje molekule in biološko aktivno skupino, ki ima pomembno vlogo pri izmenjavi metabolita v tumorskem tkivu. Svojevrstni struktura sarcolysine je, da kot "nosilec" se uporabljajo kloroetilamin skupine esencialna aminokislina fenilalanin. In amino kisline so bistvenega pomena za izgradnjo proteinov, z intenzivnim sintezo katere je znano, da je povezano z rastjo tumorja. Pomembna lastnost je sposobnost aminokislin predre membrano tumorskih celic 4-5 krat lažje kot skozi membrano normalne celice, ki lahko ustvarijo pogoje za selektivno kopičenje v nabreknejo.
Te študije in služila kot predpogoj za sintezo alkilirna sredstva na osnovi fenilalanina: USSR - sarcolysine (D, L-oblika) in v tujini - melfalan (L-oblika).
Kemično sarcolysine hidroklorid DL-q- amino-p-p-di- (2-kloroetil) aminofenilpropionovoy kisline. Je bele ali rahlo rumen kristalni prašek, topen v vodi, metanolu, kislin, baz, zmerno topen v etanolu, netopen v etru in kloroformu.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Ena od bistvenih prednosti sarkolizina je njegova relativno nizka toksičnost - red velikosti nižje kot pri embihina. Po uporabi letalne doze so najbolj izrazite spremembe v krvi, ki kažejo zmanjšanje vsebnosti limfocitov, granulocitov in trombocitov, kot tudi supresijo hematopoeze in mikrobov kostnega mozga. Zaviranje limfopoietično traja dlje kot kostnega mozga. Včasih razvoj lezije prebavnega kanala - hiperemija sluznice, driska, krvavitev. Organi in tkiva s širjenjem aktivne celice opazili pojave degradacije in atrofijo. V jeter, ledvic in srca - proteinski granuliranega distrofijo.
Sarkolizin prikazano eksperimentalno visoko antiblastični aktivnost na širokem spektru transplantacijske tumorjev, do popolnega resorpcijo nekateri od njih in selektivni učinek na tumorskem tkivu. Z Sarkolizin zelo občutljivi tumorjev pri glodalcih, nekateri sarkom, tumorji epitela in limfoidnega izvora.
Je zelo občutljiva za kulturo Sarkolizin jajčnikih rakavih celic (CaOv) človeka. V tkivu kultura drogami povzroča tudi popolno zaustavitev rasti več človeških sarkomi, ker kulture normalnih tkivih niso bile podvržene trajne poškodbe.
Dodatne kloroetilamin Sarcolysin dodeljena ne le znatno protitumorsko aktivnost, ampak tudi večjo selektivnost za posebne ukrepe. To se kaže ne le v tem, da, kadar je pravilno izbrana odmerek in razpored ni opaziti živali smrti ali brez vidnih toksičnih manifestacije te droge, ampak še bolj pomembno, je dejstvo, da je popolno uničenje tkiva tumorja v vitalnih notranjih organov ni nepopravljive morfološke spremembe, za razen zmerno atrofija obtočil organov, ki kmalu po zdravljenju obnovljena.
Resorpcijo tumorjev ali njihovo rahlo zmanjšanje običajno spremlja funkcionalno-strukturni morfološke spremembe tako v parenhima in strome tumorskih celic, metabolične motnje v njih, spremembe delovanja nekaterih encimov.
Eden od značilne morfološke značilnosti sarcolysine je stimulacija proliferativnih procesov v soedinenitelnoy tkivu, ki obkroža tumor, in regeneracijo živčnih vlaken. Glavni nezaželen stranski učinek zdravila je njegov vpliv na krvotvornih sistemu.
Enkratni odmerek MTD sarkolizina že na 2. dan je kratkoročno zmanjšanje števila belih krvnih celic, zaradi obeh granulociti in limfociti. Največja depresija se praznuje 5. dan. Na 6. dan vsebnosti levkocitov postopoma povečuje in 8. dan doseže vrednosti ozadja predvsem zaradi nevtrofilcev granulociti, ker je absolutna vsebnost limfocitov obnovili šele po 3 tednih. in še več.
Izrazito in obstojna spremembe niso bili najdeni po dajanju subletalnim odmerkom. Za vse klice, so občutljivi Sarkolizin hematopoeze - mieloidna, limfnega, eritroidnih in megakariotične. Največje znižanje števila myelokaryocytes opazili na 3-4 dan, še posebej poškodovana mlade oblike, od katerih je 2. dan le 15%. Do 4-5 rd dobimo reticular celic kostnega mozga prisotna le njihovi golega jedra, plazma in limfoidne celice individualno zamenjaj bolj zrele granulociti.
Doživlja korenite spremembe limfoidnega kalčkov - depresija doseže 89%. V tem obdobju zaznamovala tudi zmanjšanje teže priželjca in vranice, obnova, ki se pojavi šele v tretjem tednu. S tem izrazom je obnova megakariocitov. Nekoliko prej (po 2 tednih). Normalno eritropoezo.
vranici, timus, bezgavke, kostni mozeg, tanko črevo - zaznani v vseh običajnih proliferirajoče telesnih tkivih Pomembne destruktivnih in aplastična spremembe. In v večini teh organov poveča vsrkavanje nevtralno rdeče, kar kaže na kršitve njihovih nalog. Hkrati sorpcijskega zmogljivost tkivu jeter, pljuč, ledvic, testisov ne spremeni.
Spremembe povzročil sarcolysine v primernih odmerkih v normalnih proliferirajoče celice, tkiva, običajno nižja kot pri občutljivih tumorjev, vendar bolj izrazit kot pri odpornih tumorjev. Pri živalih po uporabi visokih odmerkov precej oslabljena ledvic izločanja funkcijo - znižane diurezo in zapozneli izločanje urina, je bilo ugotovljeno, proteinoze, več po znižani absorpcijsko razstrupljanju in izločanja delovanje jeter, ampak za 2 tedna. je normalizirana.
Motnje in zazna zaščitnih reakcije organizma, njegovih imunski mehanizmi: zmanjšano funkcionalno aktivnost in sposobnost absorpcije celičnih elementov vezivnega tkiva, limfocitov in zmanjšano vsebnost prehodnih oblik polyblasts odkritja morfoloških sprememb makrofagi znižane razgradnjo njihovih lastnosti. Sarkolizin inhibira primarni induktivni fazo imunskega odziva. Vendar pa te spremembe so reverzibilne.
Izrazite spremembe v pripravi prebavnega sistema v IPOA ne povzroča, ampak zavira rast testisov, vranica, bezgavke, prostato in jeter pri mladih rastočih živalih.
Terapevtskih odmerkih pri zdravih živali ne povzročajo pomembne spremembe v EKG in krvni tlak, in ne postanejo adrenoliticheskoe holinoliticheskogo ne spremeni telesno težo in izločanja urina. In nepomembnih prehodne premiki razstrupljevalno delovanje jeter. So vrniti v roku enega tedna. Samo zaradi dolgotrajne uporabe zdravila se lahko pojavijo kršitve EKG, srčnega utripa in krvnega tlaka, kar kaže na prisotnost degenerativnih obolenj.
Mi smo zelo občutljivi na Sarkolizin organe endokrinega sistema. Tudi po dajanju zdravila v teku terapevtski odmerek 1 mg / opazimo kg pri živalih morfološke spremembe v hipofizi, neurohypophysis, nadledvične žleze, testisov, prostate, jajčnikov, maternice. Sarkolizin rahlo povečuje folikle stimulirajoči funkcije hipofize, pospešuje izločanje kortikosterona, vendar ne vplivajo na sintezo 11-OKS. Po enkratni uporabi zdravila MTD (12 mg / kg) je zmanjšalo timus težo z involucijo limfnih tkiv in izrazito povečanje njene sorptivnih zmogljivosti.
Manj pomembne spremembe ščitnice: v tednih poveča svojo funkcijo, nato pa upada.
Pri zdravih živalih po dveh Sarcolysin dajanje v odmerkih od 8 in 5 mg / kg, je povzročila znatno inhibicijo holinesteraze aktivnost v srčni mišici, epitelija sluznice debelega črevesa in jetrnih celic. Prehodno znižanje encimske aktivnosti opazili v možganskem tkivu, tanko črevo in ledvice glomerularne naprave. V ostalih organov in tkiv, encimska aktivnost se ni bistveno spremenila.
Posebnega pomena je dejstvo, da s procesom tumorja po kemoterapiji sarcolysine živali s tumorji številnih nepravilnosti v telesu, povzroča, oslabijo ali celo izgine. Z dobro protispastične učinek zdravljenja zmanjša Dysproteinemia normirane albuminov vsebine in globulini arg, včasih povečuje skupno vsebnost beljakovin oslabljen ,, degenerativne spremembe v jetrih, izboljšuje svojo funkcijo, ali zmanjša postopoma obnovljeno sorpciji sposobnost nekaterih tkivih, aktivirane desorpcije procesov. Živali s tumorji resorbira, poveča sposobnost onkolitični aktivnosti elementov v serumu in celic veznega tkiva, normalne ravni adrenalin in aktivnost holinesteraze in večino organov in tkiv, zmanjšano koncentracijo natrija v krvi, kot tudi vsebnost vode in elektrolitov v tumorju.
Mehanizem delovanja. Obstaja več možnosti, da pojasni biološkega mehanizma, vključno z anti-tumorske akcijskega sarkolizina. Znano je, da osnovna: je učinek zdravila usmerjen na DNA makromolekul začetne poškodbe in motnje v procesu replikacije.
Drug vidik ne izključuje možnosti neposrednega sarkolizina nukleinske kisline vendar priznava ta ukrep kot posredovana preko encimov v presnovi in ​​glikolize procesov. Dejansko sarkolizin zdrave živali v terapevtskih odmerkih povzroča pomembne spremembe nukleinskih kislin, predvsem DNK, ne le aktivno bolj razširjeni tkiv organov, pa tudi v možganih in mišicah. Najbolj različne pride do sprememb, za 3-7 dni po uporabi zdravila. V istem časovnem obdobju je kršitev cytophysiological aktivnost tkiv. To pomeni, da je eden od pomembnih vidikov metabolizma sarkolizina njegova reakcija s proteini in nukleinskih kislin.
Sarkolizina izvirnost mehanizma delovanja se kaže v dejstvu, da so droge in njegove biotransformacije izdelki vključeni v presnovo tumorskih celic, kot so strukturni analogi normalnih metabolitov fenilalanina. Presnova zdravila je pretežno koncentriramo pri izmenjavi nukleinskih kislin. Pod vplivom stopnja sarkolizina biosinteze DNA v normalnih tkivih, kot tudi DNA in RNA vsebina sarkomom-45, ne spremeni v začetnem obdobju, vendar pa je razkrila nekatere kvalitativne razlike. Zlasti zmanjšuje polimerizacijsko stopnjo DNA in RNA v stopnji upadanja biosinteze, t.j. sredi hrambo srednje intenzivnosti biosintezo nukleinskih kislin tvorjen okvarjene oblike DNA in RNA, kar vodi do motenj svoje funkcije, predvsem biosintezo aktivnega proteina. Nedosegljiva prva izguba beljakovin v jedra in mitohondrijev v tumorskega tkiva, ne le ne bo treba nadomestiti, ampak nasprotno, znatno povečanje za.
Kasneje pa se pojavi, ko resorpcija nabreknejo zmanjša intenzivnost biosintezi nukleinskih kislin in zmanjšanje njihove vsebine. Pri občutljivih tumorjih Te spremembe so bolj pomembne kot v hlevu. Moten posebne komunikacijske DNA - beljakovine v kromatina v celičnem jedru, zmanjšano dihanje. Pokazala znatno inhibicijo vključitve označenih prekurzorjev nukleinskih kislin in proteinov.
Ko dajemo zdravilo v MTD po 1. dnevu sinteze DNK v vseh tkivih zavirajo 70-85% na 3. dan je postopoma obnovljena v organih, čeprav doseže začetno raven. S tem se spremeni in fizikalno-kemijske lastnosti DNA. Vendar se vsebnost RNA tkivi spreminja trenutno in ni tako izrazit, razen sluznico želodca in tankega črevesa.
-Pod vplivom sarkolizina obstaja močna kršitve metabolizma encima, zlasti aktivnosti phosphomonoesterase večino organov, tudi v primerih, kadar nukleinska kislina ne bistveno spremenila. Kislina Aktivnost fosfataze v večini vitalnim organom inhibirana, pri čemer alkalna fosfataza aktivnosti naraste rahlo. Vloga fosfataze v telesu ni omejena na njihovo sodelovanje v procesih energije, se pripisujejo lastnosti transferaze, tj encimi so vključeni v celično delitvijo in diferenciacije. Te premike nukleinske in encim presnove vodi do sprememb v strukturi celic.
Značilen in dokaj zgodnji znak poškodbe tkiva tumorja je motnja v mitotska delitev celic, do popolnega izginotja mitoze. Znano je, da so celice izgubili sposobnost: o delitvi, da še nekaj časa intenzivno sintezo nukleinskih kislin in proteinov (obstajajo velikanske večjedrne celice), tj ustavi celično delitev ni posledica motenj v procesu biosinteze. Te elektronske mikroskopske in biokemične študije kažejo, da je razlog za to leži v škodo tistih delov metabolizma, ki so povezane z razvojem in preoblikovanje energije.
Ugotovljeno je bilo, da v terapevtskih odmerkov Sarcolysin niso kaznovani adenilna kisline sinteze de novo, vendar povzročajo spremembe v procesih njegovo fosforilacijo na ATP in ADP. Možno je, da zdravilo komunicira z intermediati fosforilacijo, zaradi česar je mogoče oksidacijskih procesih pretvorbe energije v obliki ATP macroergic povezave. Ker se ATP nastala v celici predvsem zaradi dvojne reakcije fosforilacijskih in služi kot glavni vir energije za vse procese endoergicheskih, pa kaže, da so te reakcije primarni napad drog destinacija. celična energija kršitve mora neizogibno povzročila upočasnitev procesov, ki se pojavljajo z energijo ATP, - biosintezo nukleinskih kislin, proteinov in encimov ter aktivno prevozu snovi različnih oblik gibanja citoplazmo. Te biokemične spremembe se kažejo v celični ultrastrukturo. Dejansko so najzgodnejši ultramikroskopski spremembe v tumorskih celicah voljo v mitohondrijski naprave - mitohondrijske otekline in deformacije, ki se tali cristae pretrganje notranje membrane, ki se pojavijo pred vidne spremembe jedrskih objektov. Nato pridružila nepravilnosti v endoplazemski retikulum (razdrobljenost to in zmanjšanje membranskimi strukturami, zlasti ribonucleoprotein zrnca) in kasneje - jedra (notranji membranski odebelitve, drobljenja, membrana pretrganje donosom jedrskih vsebine v citoplazmo). Nato regresijo tumorjev spremlja povečanje lipidne vsebnosti v citoplazmi in lizosome. Kršenje mitohondrijske funkcije, kot je razvidno s povečano aktivnostjo oksidativnih encimov.
Najbolj občutljiva na mitotičnega faze cikla pod vplivom sarcolysine je G2-M prehodno in konča postsynthetic fazo. Pri višjih odmerkih razpadla S-G2 prehoda in zavira sintezo DNA. Spremembe Gi-S prehodno pojavi šele pod vplivom smrtnih odmerkov.
Farmakokinetika in presnova. V času trajanja krvi ugotovili sarkolizin razlikovale od gorčice alifatskih. Po intravenski za zajce kroži v krvi približno dve uri, toda majhno koncentracijo v krvi določi tudi po 4 urah. Produkt krvi hidroliziramo in je povezan krvni protein, zlasti albumin.
Ugotovilo je, da sarkolizin povezuje krhke eter povezave s sestavnimi deli iz homogenatov krvi in ​​tumorskih precej hitro. V nativnih pogojih in vitro krvne plazme takoj poveže od 50 do 150 v pripravi 1 ml krvne plazme, ki predstavlja 15-25% celotne količine. Reakcijo s proteinskimi brez komponent krvni serum, čeprav v majhnih količinah (3,3%) se izvaja tudi v prvih minutah inkubacije.
Intravensko, oster padec koncentracije serumskih sarcolysine živali krvi je bilo že v prvih nekaj sekundah. Po 30 s polovico odmerka se določi, in po 5 minutah, 15-20% nezreagiranega drog. Po 20-30 minutah, v krvi sarcolysine ne presega 3-4% manjši del še naprej kroži v krvi za 2-4 ur. Dinamika zmanjšanja vsebine je bila potrjena z uporabo 14C sarcolysin oznako na ogljik-F alanina zdravila. To je razvidno iz hitro vezavnega sarcolysine in njegovih metabolitov v homogenatih občutljivih tumorjev, kot tudi porazdelitev zdravila v telesu.
V 15 minutah po sarkolizina enkratna aplikacija označene na ogljiku, živali s sarkom-45 radioaktivnosti vrhov v krvi, jeter, črevesja in vranico, nekoliko kasneje (po 30 min) - ledvice in šele po 1h - tumorjev, kadar vsebnost oznake v drugih organih začne postopno zmanjševati. V tem času, specifična radioaktivnost tumorskega tkiva bistveno višji kot pri večini organov. Radioaktivna določena v kostnem mozgu, želodca, maternice, jajčnikov, endokrinih zhelezah- oznake nizko vsebin - v možganih. Samo 24-48 urah koncentracija označenih metabolitov v tumor in organih postane skoraj identična, razen ledvičnih tkiv, kjer je visoka stopnja radioaktivnosti (2-4-krat višja) konstantno štiri dni.
Zdravilo in njegovi biotransformacije izdelki se izloči skozi ledvice. Specifična aktivnost urina začne naraščati 5 minut, vzporedno z zmanjšanjem krvnega radioaktivnosti. Največje vrednosti, ne doseže 30 minut, nato počasi in enakomerno zmanjšuje.
Ugotovljene spolnih in začasne razlike v porazdelitvi 14S- sarkolizina. Pri moških, koncentracija nalepke v jetrih, tankega črevesa sluznici po 1 uri po 2-krat višji kot pri ženskah. Umik zdravila pri moških počasi. Različno farmakodinamiko zjutraj in zvečer, zjutraj stikalo radioaktivnost višji kot v večernih urah, ki je očitno odvisna od nihanj bioritem in mitotičnem dejavnosti tkiv.
Selektivna vključitev IS-sarkolizina v proteinov tumorskih celic so bile ugotovljene, čeprav je največja aktivnost v tumorju ohranja dlje kot pri intaktnih organov. Zanimivo je, da je občutljiv sev tkiva sarkom-45 je pokazala minimalne radioaktivna vsebnost kot stabilno podsoj.
Indikacije za uporabo zdravila. Dobri rezultati so bili dobljeni pri zdravljenju testisov seminom sarcolysine (zlasti v prisotnosti metastaz), limfi in retikulosarkom, hemangioendoteliom, multipli mielom, rak na jajčnikih, in kostni tumorji Ewingov retikulosarkom. Terapevtski učinek se lahko doseže, ko tumorja limfoepitelialnogo Schminke, v nekaterih primerih - kadar cholangiocellular rak na jetrih, metastaze, maligni melanom (regionalni dajanje zdravila).
Doziranje in upravo. Sarkolizin lahko dajemo intravenozno, intraarterijsko, intracisternalno (intraperitonealno ali intrapleurally) kot tudi oralno v obliki tablet. Sarkolizina dnevni odmerek za odraslega človeka, ki tehta 60-70 kg povprečja 0.03-0.04 g, (30 do 40 mg), t.j. 0,5-0,7 mg / kg. Bolniki, katerih masa je 50 kg ali manj, kot tudi otroci manjši odmerek, ki temelji na stopnji 0,3-0,4 mg / kg. Uporaba klinika več načinov uporabe:
1. v presledkih. Sarkolizin dajemo 30-40 mg 1 krat na zdravljenje nedelyu- 4-7 uprav. Prvi dve časi so običajno predpisana z 0.02 g (20 mg), nato pa 30 mg zdravila.
Britansko-razširjeni način. Sarkolizin dajemo dnevno ali vsak drugi dan v majhnih odmerkih (10-15 mg). Včasih predpisano zdravilo v visokih enkratnem odmerku - 80-100 mg 1-krat na 2-3 tednov. Na potek zdravljenja dajemo odraslega pacienta je 150 mg sarcolysine, vendar ne več kot 250-300 mg.
V navzočnosti eksudat iz serozne votlin Sarcolysin intracisternalno dajemo po anesteziji 0,5% raztopine novokain in evakuacijo izcedkov. Od intraperitonealno dajemo 40-100 mg in 20-30 mg Intraplevralna zdravila. Za regionalne perfuzije tumorjev vbrizgali delom volumna škropili območje tkiva cm3 25- 40 mg na 1. Injekcijske raztopine pripravimo tik pred dajanjem.
Stranski učinek. Glavni toksični učinki zdravila je zaviranje hematopoeze kostnega mozga, kar vpliva na vse klice - trombotsitopoez, eritropoezo in levkopoezo, najbolj občutljiv je mielopoeze. Bolniki lahko razvijejo levkopenija, trombocitopenija, in anemijo, ki so bolj pogosto zamudo.
V prevelikem sarkolizina možnem povišana telesna temperatura, slabost, bruhanje, neješčnost, petehije na videz kože. Pri uporabi perekalnom včasih označeni draženje ustne sluznice.
kontraindikacije. Končnem stadiju bolezni, kaheksija, huda anemija, levkopenija, hudo bolezen jeter, bolezni ledvic, motenj kardiovaskularnega sistema.
Oblika in skladiščenje za javnost. Sarkolizin za intravenozno injiciranje je izdelan v obliki praška v vialah po 20 ml in od katerih vsaka vsebuje 20 mg učinkovine, in za oralno uporabo - v obliki tablet po 0,01 g (10 mg) v večkratnikih 25 tablet. Sestavek je shranjeno v hladilniku.
Zdravilo je proizvedena v Rusiji in ZDA.