Podrobnosti o spirobromine - spirobromin

Spirobromin - Spirobrominum.
Spirobromin - pripravek iz skupine N&rsquo-, N"- dispirotripiperaziniya, ki ji pripada in prospidin. Med temi spojinami, nove bis-kvaternarne soli N, dobimo N-"di- (P-bromopropionil) -N, N"-dispirogripiperaziniya, ki so večinoma v poskusu pokazale antiblastični aktivnost. Najbolj aktivni od njih je spirobromin. To spojino, kot prospidina, triciklični piperazin uporablja kot galogenalkilaminnyh skupin nosilec sistema. To shranjena Drug pomemben pogoj, ki zagotavlja antitumorsko aktivnost, - je prisotnost dveh kvartarnih dušikovih atomov. Kot halogen, uporabljenega v spirobromine bromo. kemična struktura diklorid N, N"di-p-brompropionil- N,"N"- dispirotripiperaziniya. Spirobromin - bel kristaliničen prah, ki je topen v vodi, praktično netopen v alkoholu in druga organska topila.
Farmakološke lastnosti in antitumorski učinek. Z farmakološko lastnosti in biološkim delovanjem spirobromin ima več prednosti v primerjavi s podobnimi v kemijski strukturi prospidina. Najprej, da je skoraj 2-krat manj toksičen kot prospidin.
Že v prvih dneh po uvedbi spirobromina v semi-pravni odmerek zastrupitve se kaže v vedenju in splošnega stanja živali: zmanjšan mišični tonus, so letargija, slabost, tresenje, krči, težko dihanje. Dihanja je pred srčni zastoj. Predlaga se, da so ti simptomi zastrupitve, povezane z okvaro živčnega v skeletnih mišicah. Na živčnega sistema droge osrednji ima malo depresivno vpliva - razvija slabost in občutljivost bolečina se zmanjša. Toksični odmerki spirobromin povzroča drisko in progresivno kaheksije. Z dolgotrajno uporabo zdravila v visokih odmerkih privede do nepravilnosti srčnega ritma in spremembe EKG.
Spirobromin značilna velika širina terapevtsko delovanje in visoko kemoterapevtskega indeksom. Pri živalih z sarkom Jensen, je 60. Indeks zastrupitve zdravila približno enaka tisti od prospidina, čeprav kumulativne lastnosti nekoliko večje kot v slednji. Lokalne draži učinek pripravka po subkutani in intramuskularni uporabi rahlo izraženo, kadar ga dajemo intravensko ne poškoduje žilno steno.
Subtoxic odmerki spirobromin povzroči znižanje teže priželjca, jetra in vranico podgan zastojev notranjih organov, krvavitev v pljučih, jetrih, mehurja, miokard, črevesje mezenterij pojav krvavitev razjede na sluznico želodca, tankega in debelega črevesa. Po večkratni uporabi v odmerku 1/2 LD50 pri podganah kažejo hipoplazija priželjca, povečanje števila maščobnih celic v kostnem mozgu, zmanjšanjem reaktivnih centrov velikosti in hiperplazija mrežastim vranice.
Pojavi zastrupitve opazili pri dolgotrajni večkratno uporabo spirobromina v majhnih odmerkih. Hkrati se upočasnjuje telesne mase telesa živali, zmanjšalo rdečih krvničk in hemoglobina, spremeniti nekatere biokemične parametre: povečano aktivnost alkalne fosfatazay, aspartat in alanin transaminaze. S povečanjem celotnega odmerka zdravila lahko pojavi levkopenija, hipotenzija, bradikardija, povečan čas strjevanja krvi,
Gemotoksichnost je eden od značilne lastnosti spirobromina. Kot pri enkratnem in večkratne injekcije priprave na MTD zazna spremembe v hemopoietic sistemu, označen z inhibicijo mieloično, eritroidne in trombocitov kalčkov z razvojem anemijo, trombocitopenijo in eosinopenia. So zelo občutljivi na eozinofilci drog, nevtrofilcev, in ker limfnih celic niso zelo občutljivi. Z membranotropnyh, spirobromin spreminja arhitektura površini rdečih krvničk, to zmanjšuje elastičnost, zmanjša število discocytes in tako vodi v funkcionalno pomanjkljivega eritrocite.
Spirobromin v visokih odmerkih (1/2 LDjo) sproži imunosupresivno delovanje, ki vpliva na primarno in sekundarno imunskega odziva pri miših. Bolj občutljiva na fazo drog induktivni na immunogenesis zaviranje diferenciacije limfoidnih celic v protitelesa, ki vodi do zmanjšanja ravni protiteles in zmanjšali število tvorbo zobnih oblog celic. Hkrati, zatiranje tvorbe protiteles pri pripravi produktivni faza immunogenesis ne povzroča. Poleg tega, da ne spremeni celično sestavo vranice, vendar zmanjšuje zmožnost limfnem tkivu pri oblikovanju celotnega imunskega odziva.
Obnova imunskih mehanizmov pojavi v 3-5 tednih. Zatiranje imunološkega aktivnost limfocitov pod vplivom spirobromina dalo pri ljudeh.
Pri visokih odmerkih (500 mg / kg), vodi do povečanja aktivnosti spirobromin killer v peritonealno eksudatnih celic in timusa, kar je povzročilo njegovo zapletu. Cellular sestava timus jasneje spreminja kot vranice in trebušne izcedek.
Peritonealno izcedek poveča število makrofagov in limfocitov medij, ki lahko opravlja funkcijo naravnih celic ubijalk. Glede na to, naravno citotoksičnost in celularnost kostnega mozga znatno zmanjša. In ker so celic ubijalk izvora kostnega mozga, obstaja možnost za njihovo prerazporeditvijo iz kostnega mozga v timus in peritonealno izcedek. Povečanje morilec dejavnosti v limfatičnih celic v spirobromina ukrepa bi bilo koristno z vidika njegovega vpliva na citotoksična tumorsko tkivo v.
Spirobromin kaže veliko razliko preizkusa antiblastični aktivnost in jo držimo na različne načine parenteralno dajanje - intraperitonealno, intramuskularno, subkutano, kot tudi oralno in v tem primeru je učinkovitost nekoliko manjša, in ko levkemija La popolnoma izgine. Zdravilo ima veliko širino terapevtskega delovanja.
Mehanizem delovanja. Pri mehanizmu biološkega delovanja spirobromina pomembno vlogo igra sprememb sintezo DNA v tumor in v normalnih tkivih. Znotraj so opazili 12 ur po enkratnem odmerku v MTD (900 mg / kg) globoke in trdovratne motnje sinteze DNA v celice melanoma B-16 je definirana na kinetiko vključitve 2-timidina znamke. V štirih dneh je sinteza DNK v njih inhibira za 80%. V kostnem mozgu in vraničnih celic zaviranjem sinteze DNA, kot globoka, ampak po 3 dneh postopnega okrevanja (do 70% izhodiščne vrednosti). Epitela tankega črevesa po 24 h spirobromin povsem inhibira sintezo DNA, in po 4 dneh - 70% nobenih signifikantnih razlik v vplivu na naravo spirobromina na sintezo DNA v epitelnih celicah tankega črevesa zdrave miši s melanom B-16 ni bila razkrita.
Pri zdravih miših, je sinteza DNK v celicah kostnega mozga in vranice pod vplivom droge inhibirana v manjši meri kot pri miših z melanomom. Kadar dajemo v nižjem odmerku zdravila (500 mg / kg) za štiri dni v DNA synthesis 16 B-celic melanomskih inhibirana za 50%, in hematopoetskih organov v teh pogojih je obnovljena in celo aktivacijo sinteze DNA. To kaže na določeno selektivnost spirobromina.
Mehanizem aktivnosti drog antiblastični pomen dajemo njegovih učinkov na kromosomih tumorskih celic in njegovo zaviranje mitotične aktivnosti. Izkazalo se je, da so kromosomi sarkomom 45 celic bolj dovzetni za škodljive učinke spirobromina kot kostnega mozga. Število anomalij kromosomskih v celicah nabrekne znatno povečala po 3 urah po enkratni uporabi zdravila v terapevtskem odmerku (150 mg / kg). Po 12 urah se je število anatelofaz s poškodovanih kromosomov doseže 71% in h% - 85%. Citogenetske učinki pri tumorskih celicah pojavljajo predvsem v obliki in videz kromosomske mostov kromatidni. S tem se poveča število lezij in v isti celici. V 12 urah po uvedbi pripravka na živali znižanih mitotični indeks, in po 96 urah tumor proliferativna aktivnost 2,5-krat nižja kot v tumorjih kontrolnih živalih.
Hkrati je v celicah kostnega mozga pojavi šele po 12 urah celice s posameznimi kromosomskih aberacij, za 3 dni po količini samo 18-22%, in na 4. dan se povrne v stopnji kontrole. Tako spirobromin ne vpliva na proliferacijo celic kostnega mozga in se bistveno ne spreminja mitotićno indeks.
Farmakokinetika in presnova. Spirobromin 14C označenega z dispirotripiperazinievomu ciklu, po intravenski injekciji živalim s sarkomom M-1 se dobro absorbira iz žilnega ležiščem, kot je razvidno iz hitro znižanje radioaktivnosti v krvi. Je razpolovna doba zdravila iz krvi, je 12 ur. Razmeroma hitra resorpcija iz njegove krvi, ki jih spremlja precejšnje kopičenje nalepke v notranjih organov in tkiv, čeprav razporeditev njegovega L njih neenakomerno. Najvišja radioaktivnost je bila določena z organi in tkivi že po 5-15 minutah po dajanju označenega zdravila. Relativno velike količine zdravila v trupla dr yhaniya, kostni mozeg, ledvice, kožo v tumorsko tkivo.
Po shranjevanje izotopom označeno zdravila in njegovih biotransformacije izdelki organov, kot sledi: v ledvicah, sapnika, hipofize, bronhijev, larinksa radioaktivnost- največji v kostnem mozgu, tumor ščitnice, timus, jeter in debelega črevesja nekoliko manjši vranice uroven- , nadledvične žleze, pljuča metki- nižjo vsebnost v mišicah, možganih, srcu, bezgavke, trebušna slinavka, kožo, tankem črevesu in požiralniku povsem nepomembnih ravni radioaktivnosti.
Vsebina radioaktivne oznake v tkivih zmanjšuje postopoma. Večina se počasi zmanjšuje v vranico, bronhijev, grlo, pljuča, jetra, otekle bezgavke, organi endokrinega sistema, želodcu in tankem črevesju.
Opozarja na odsotnost selektivnega kopičenja nalepko v tumor, nizke vsebnosti v jetrih in počasno odpravo teh tkiv.
Označena zdravila in njegovi presnovki se izločajo relativno hitro. Že po 3 h urinu sprosti 80,7% zaužitega radioaktivnosti, po dnevu je treba določiti v telesu. 14S- izotopa pridobljene pretežno s sečem (98,3%) in le manjši količini - s fecesom (1,6%).
Obstaja nekaj razlik v porazdelitvi C-spirobromina oznako na P-brompropionilnym skupinami, v primerjavi z distribucijo zdravila, označenega na dispirotripiperazinievomu ciklu.
Vzorec porazdelitve zdravila, označenega na skupini p-brompropionilnoy in stopnje akumulacije približno enak kot spirobromina oznako na dispirotripiperazinievomu fragmenta molekule. Razlika je v stopnji upadanja radioaktivnosti organov in tkiv. Tukaj hitreje (5-krat) zmanjšanje radioaktivnosti v krvi - po 6 ur pokazala le sledovi nanj in na dan 1 P-izotop krvi odsoten. Organi in tkiva etikete se uporablja tudi na zgodnejši datum.
Torej, dihalnih radioaktivnost po 24 urah pokazala le v sledovih in srcu, mišicah, kosti, hipofize, ki se etiketa ščitnica ni definirano. Z izjemo ledvic, so izotopa v vseh drugih organih, ne zazna več kot 2 dni.
Predpostavlja se, da ostanki cepi p-brompropionilnyh iz molekul spirobromina in njihovo odstranitev iz telesa, preostanek pa dispirotripiperaziniya določen v organih in tkivih.
Indikacije za uporabo zdravila. Klinika spirobromin priporočljivo dm
Zdravljenje bolnikov z akutno levkemijo (prednostno v kombinaciji z drugimi zdravili), limfomov ne-Hodgkinov, rak grla, kožne reticulosis, Kaposijev sarkom, rak materničnega vratu. Zdravilo se lahko uporablja samo v kombinaciji s kemoterapijo v kombinaciji z izpostavljenostjo sevanju.
Doziranje in upravo. Spirobromin liofiliziramo dajemo pacientom intravensko ali intramuskularno. Dnevni odmerek znaša od 200 do 800 mg (serednem 500 mg). Ko je dnevni odmerek 500 mg, spirobromin dajemo 1-krat na dan. Višje dnevne doze dajemo dnevno v 2 deljenih odmerkih (enako). Bolniki z akutno zdravljenje levkemije traja 7-14 dni. Po deset dni odmora za drugo seveda, in če je potrebno - tretji.
V limfomov, rak grla, koža retikulezah spirobromin damo na 500 mg na dan, za 10-30 dni. V prisotnosti terapevtski učinek pri 1,5-2 mesecih. ponavljati.
Stranski učinek. Med zdravljenjem lahko bolniki spirobrominom povzroči parestezije, včasih - blago levkopenijo ali trombocitopenije, včasih - bolečina v srcu.
kontraindikacije. Zdravilo se ne sme uporabljati v končnem stadiju bolezni, ko je izražen jetra, ledvica, kardiovaskularni sistem, kot tudi znatno levkopenija in trombocitopenija.
Oblika in skladiščenje za javnost. Spirobromin liofiliziramo odvajajo v 5 ml ampule z 0,1 g suhega praška. Paket vsebuje 10 ampul. Naj bo naslednja na seznamu A v hladnem in temnem prostoru.
Zdravilo se proizvajajo v Rusiji.